陳忠倫，張杉杉，張獻(xiàn)文，李肇坤，浦明軍，都泓材，段勁峰

缺血性卒中是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，其死亡率、致殘率較高[1-2]。阿替普酶是目前被推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均證實(shí)了急性缺血性卒中4.5 h內(nèi)進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓的安全性和有效性[3-6]。然而實(shí)際臨床工作中部分患者在溶栓實(shí)施過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀波動(dòng)（惡化或好轉(zhuǎn)），臨床癥狀的波動(dòng)可能會(huì)對(duì)實(shí)施溶栓帶來(lái)干擾。本文通過(guò)前瞻性登記研究，將圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的溶栓患者資料進(jìn)行分析，試圖了解圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的相關(guān)因素及這部分患者的預(yù)后，從而指導(dǎo)臨床更加個(gè)體化地實(shí)施靜脈溶栓治療。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入綿陽(yáng)市中心醫(yī)院2013年10月-2018年6月連續(xù)登記的發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，頭顱CT檢查排除腦出血，符合急性缺血性卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究院卒中溶栓研究一致[3]。

1.2 方法 采集并記錄所有患者的年齡、性別、血壓（血壓為入院時(shí)隨機(jī)血壓）、血糖（血糖為即刻隨機(jī)血糖）、NIHSS評(píng)分（入院登記時(shí)、實(shí)施靜脈溶栓時(shí)、溶栓后24 h和出院時(shí)記錄NIHSS評(píng)分）、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、腎功能、凝血功能，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果為入院即刻采血檢查結(jié)果）、入院到溶栓時(shí)間、初次CT表現(xiàn)（包括ASPECTS評(píng)分[7]、TOAST病因分型等）、既往病史等。24 h復(fù)查CT發(fā)生出血表現(xiàn)定義為出血轉(zhuǎn)化，3個(gè)月到院及電話隨訪mRS評(píng)分并統(tǒng)計(jì)全因死亡率，隨訪mRS評(píng)分≤2分為良好預(yù)后。

根據(jù)實(shí)施靜脈溶栓時(shí)NIHSS評(píng)分較入院登記時(shí)波動(dòng)≥2分定義為圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)組，無(wú)變化或變化＜2分為無(wú)變化組。本研究經(jīng)綿陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，溶栓前經(jīng)患者本人或其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 22.0軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示。兩組間的基線資料比較采用單因素分析，采用t檢驗(yàn)及Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析計(jì)量資料；采用χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料。將兩組間比較P＜0.20的基線變量納入到Logistic回歸方程中進(jìn)行多因素分析，以探索圍靜脈溶栓時(shí)間窗發(fā)生臨床癥狀波動(dòng)的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入發(fā)病4.5 h內(nèi)使用阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者164例，失訪8例，最終納入分析的患者156例，其中男性110例（70.5%），年齡42～87歲，平均65±13歲。其中發(fā)生圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)41例（26.3%），3個(gè)月全因死亡19例（12.2%）。

2.1 兩組基線資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較 與無(wú)變化組相比，波動(dòng)組患者年齡、基線NIHSS評(píng)分、糖尿病比例，高血壓比例、隨機(jī)血糖水平、后循環(huán)梗死比例較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的多因素Logistic回歸分析 選取單因素分析中兩組間比較P＜0.2的基線變量全部納入Logistic回歸方程中作為自變量，進(jìn)一步分析圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的影響因素。結(jié)果顯示：年齡、基線NIHSS評(píng)分、隨機(jī)血糖、后循環(huán)梗死是圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

2.3 兩組治療過(guò)程變化及遠(yuǎn)期預(yù)后比較 波動(dòng)組與無(wú)變化組在死亡率、出血轉(zhuǎn)化率、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、遠(yuǎn)期良好預(yù)后（3個(gè)月mRS評(píng)分≤2分）等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表1 圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)組與無(wú)變化組的基線資料

3 討論

缺血性卒中發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重威脅患者生命健康及生活質(zhì)量[1]。隨著國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)對(duì)卒中基層防治工作的重視及推動(dòng)，國(guó)內(nèi)靜脈溶栓比例逐年提高，但是卒中病因復(fù)雜，且早期癥狀變化多樣，往往給臨床決策帶來(lái)影響。在實(shí)際臨床工作中部分患者在溶栓決策實(shí)施時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀波動(dòng)，可能會(huì)對(duì)實(shí)施溶栓帶來(lái)干擾。盡管目前指南推薦對(duì)于出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)的患者進(jìn)行靜脈溶栓是獲益的[8]，但臨床醫(yī)師及患者家屬可能對(duì)于早期的臨床好轉(zhuǎn)傾向于樂(lè)觀保守而延誤甚至錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗。臨床癥狀?lèi)夯部赡軙?huì)干擾醫(yī)患雙方最終的治療決策。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡為急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓圍靜脈溶栓時(shí)間窗發(fā)生臨床癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，卒中為高齡患者的第一位致死原因，卒中事件人群約1/3年齡≥80歲[9]。高齡患者更容易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能波動(dòng)，容易出現(xiàn)溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、惡性腦水腫等并發(fā)癥，增加早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，從而可能抵消靜脈溶栓獲益。有研究認(rèn)為高齡并非靜脈溶栓絕對(duì)禁忌證[10-11]。并且高齡患者同樣從溶栓治療中獲益。但尚無(wú)研究探討高齡患者癥狀好轉(zhuǎn)波動(dòng)的溶栓研究。

NIHSS評(píng)分用于急性卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的評(píng)估。NIHSS評(píng)分高的患者神經(jīng)損傷重，預(yù)示較差的遠(yuǎn)期預(yù)后，出血轉(zhuǎn)化概率也較高，更易出現(xiàn)早期腦水腫而出現(xiàn)早期癥狀?lèi)夯痆12-13]。本研究經(jīng)靜脈溶栓治療的患者中，發(fā)生圍靜脈溶栓時(shí)間窗癥狀波動(dòng)患者的基線NIHSS中位評(píng)分為17分，而無(wú)波動(dòng)組的中位評(píng)分為13分，提示神經(jīng)功能損傷程度較嚴(yán)重的患者發(fā)生圍靜脈溶栓時(shí)間窗癥狀波動(dòng)可能性更大。

本研究結(jié)果顯示隨機(jī)血糖水平較高的患者更容易發(fā)生圍靜脈溶栓時(shí)間窗癥狀波動(dòng)。有文獻(xiàn)證實(shí)，較高血糖水平與靜脈溶栓再通失敗及不良預(yù)后顯著相關(guān)[14]。較高血糖水平可能加重缺血半暗帶無(wú)氧糖酵解過(guò)程，使腦組織發(fā)生細(xì)胞內(nèi)酸中毒導(dǎo)致線粒體功能紊亂、自由基生成增多，處于危險(xiǎn)邊緣的低灌注腦組織容易形成新的梗死。高血糖還可增加血腦屏障破壞，削弱其保護(hù)作用，增加癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，且可產(chǎn)生凝血素效應(yīng)，促使栓子擴(kuò)大，加重栓塞部位腦組織缺血程度[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)高血糖的患者更容易出現(xiàn)臨床癥狀波動(dòng)。

本研究結(jié)果顯示后循環(huán)梗死與發(fā)生圍靜脈溶栓時(shí)間窗癥狀波動(dòng)有關(guān)。后循環(huán)缺血性卒中（尤其腦干梗死）是病情較為兇險(xiǎn)的卒中類(lèi)型之一，多數(shù)患者發(fā)病急，病情兇險(xiǎn)，病死率和致殘率相對(duì)較高[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)卒中患者的靜脈溶栓率（9.9%）僅為前循環(huán)卒中（21.5%）患者的一半，一方面與患者本身的就診延誤有關(guān)，另一方面是因?yàn)楹笱h(huán)卒中的診斷更為困難，臨床癥狀復(fù)雜多變，其溶栓前評(píng)估時(shí)間要比前循環(huán)卒中明顯延長(zhǎng)[18]，與前循環(huán)卒中相比，后循環(huán)卒中的患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)就診的比例明顯降低，可能是因?yàn)楹笱h(huán)缺血常見(jiàn)的癥狀為頭暈、嘔吐，而這些癥狀也常見(jiàn)于其他一些非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，警示作用弱，本研究發(fā)現(xiàn)后循環(huán)卒中患者容易出現(xiàn)臨床癥狀波動(dòng)，可能與其臨床癥狀復(fù)雜多變有關(guān)。

阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中救治的一線藥物，本研究結(jié)果提示：高齡、血糖水平、基線NIHSS評(píng)分、后循環(huán)梗死與圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)有關(guān)。但及時(shí)進(jìn)行溶栓治療仍然獲益。對(duì)符合靜脈溶栓要求的急性卒中患者進(jìn)行及時(shí)靜脈溶栓治療安全有效。本研究為單中心研究，需要開(kāi)展更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

表2 圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)的多因素Logistic回歸分析

表3 圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)組與無(wú)變化組的治療過(guò)程變化及遠(yuǎn)期預(yù)后比較

【點(diǎn)睛】患者在溶栓準(zhǔn)備實(shí)施前出現(xiàn)癥狀波動(dòng)會(huì)影響醫(yī)患雙方溶栓決策。本文以圍靜脈溶栓時(shí)間窗臨床癥狀波動(dòng)為觀察切入點(diǎn)，為解決這一臨床難點(diǎn)做了有益探索。