馬燦燦，張熙斌，李曉波，陳蓓蕾，李軍，景堅

急性腦梗死具有較高致殘率和死亡率[1]，應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓是目前臨床上最有效的改善神經(jīng)功能缺損的治療方法[2-3]。由于社會老齡化進(jìn)展及平均壽命提高，約30%急性腦梗死患者年齡＞80歲[4]，這部分高齡患者能否應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓存在一定爭議[5]，既往指南將年齡＞80歲列為溶栓禁忌證[6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)高齡患者亦可從靜脈溶栓中獲益[7-8]，在2014年急性缺血性卒中診治指南中，發(fā)病時間在3～4.5 h的患者年齡＞80歲不是靜脈溶栓的絕對禁忌證[9]。但是，目前對高齡患者這一特殊人群經(jīng)靜脈溶栓治療臨床預(yù)后影響因素的相關(guān)研究在國內(nèi)鮮有報道。本課題組針對≥80歲急性腦梗死患者進(jìn)行了研究，旨在觀察高齡患者阿替普酶靜脈溶栓的安全性及有效性，并對患者6個月臨床預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，以期為不良預(yù)后預(yù)測提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2016年9月-2018年9月江蘇省蘇北人民醫(yī)院卒中中心收治的發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者。按照年齡分為年齡≥80歲組和年齡＜80歲組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病4.5 h內(nèi)并符合靜脈溶栓的標(biāo)準(zhǔn)[9]；③NIHSS評分≥4分；④通過江蘇省蘇北人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬對本研究知情同意并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重卒中病史，此次發(fā)病前mRS評分＞2分；②3個月內(nèi)頭部嚴(yán)重外傷或卒中病史；③顱內(nèi)出血者；④活動性出血；⑤癲癇發(fā)作史；⑥存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎及其他重要臟器功能不全者；⑦降壓治療后血壓仍高于185/110 mm Hg（1 mm Hg=133.32 Pa）；⑧入院時隨機(jī)血糖＜2.7 mmol/L；⑨口服抗凝藥治療且INR＞1.5；血小板＜100×109/L；患者發(fā)病時間未知者；臨床資料不完整；不能完成電話或門診隨訪。

1.2 方法 所有患者進(jìn)入急診搶救室“急性卒中綠色通道”，均完善心電圖、CT、血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能等檢查，在4.5 h內(nèi)給予阿替普酶（Boehringer Ingelheim）靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），1 min內(nèi)靜脈注射總量的10%，其余劑量于隨后的1 h內(nèi)經(jīng)輸液泵持續(xù)泵入。收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙（＞10支/天并持續(xù)1年以上者）史、飲酒（發(fā)病前男性每周飲酒≥14杯，女性每周飲酒≥7杯，并持續(xù)1年以上者，1杯為12.5 g酒精）史，高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、卒中、心房顫動等病史，入院收縮壓、舒張壓、隨機(jī)血糖、血脂水平（TG、TC、LDL-C、HDL-C）等，應(yīng)用抗血小板聚集、抗凝藥物的情況，溶栓相關(guān)指標(biāo)（發(fā)病到溶栓時間、入院到給藥時間、入院時NIHSS評分、溶栓24 h NIHSS評分、6個月mRS評分）。所有患者均于溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，行頭顱MRI、完善頸部血管超聲、經(jīng)顱多普勒超聲檢查明確梗死及血管情況，根據(jù)缺血性腦血管病臨床路徑診療規(guī)范進(jìn)行治療，同時處理溶栓直接和非直接并發(fā)癥（出血轉(zhuǎn)化、癥狀性顱內(nèi)出血、肺部感染等）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評價 于入院時、溶栓24 h和14 d時由神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)患者查體數(shù)據(jù)計算NIHSS評分，評價患者神經(jīng)功能情況。于發(fā)病6個月通過門診和（或）電話隨訪評價mRS評分，評估患者臨床預(yù)后。mRS評分0～2分為臨床預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良或死亡（全因死亡）。

1.3.2 溶栓安全性評價 根據(jù)靜脈溶栓后24 h復(fù)查的頭顱CT，觀察有無出血轉(zhuǎn)化（hemorrhage transformation，HT）、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。sICH的判斷依據(jù)：溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT/MRI檢查結(jié)果判斷為腦實質(zhì)血腫，并伴臨床癥狀惡化（NIHSS評分增加≥4分或者死亡）。記錄兩組患者的溶栓直接和非直接并發(fā)癥發(fā)生的情況。

表1 兩組患者一般資料比較

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本student’st檢驗；非正態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以溶栓6個月預(yù)后為因變量，使用Logistic回歸模型先進(jìn)行單因素分析，再將有統(tǒng)計學(xué)意義差異的因素作為自變量帶入多因素二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終共納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者119例，男性69例（58.0%），年齡范圍46～94歲，平均70.12±10.55歲，NIHSS評分4～38分。其中年齡≥80歲患者29例，平均年齡82.7±3.4歲，年齡＜80歲患者90例，平均年齡66.1±8.7歲。與年齡＜80歲患者相比，年齡≥80歲患者心房顫動比例更高（P=0.046），其余差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者NIHSS評分比較 結(jié)果顯示年齡≥80歲組患者溶栓24 h NIHSS評分較入院時降低[6（3～14）vs13（5～17），P＜0.005]；年齡＜80歲組患者溶栓24 h NIHSS評分較入院時降低[4.5（2～10）vs9（5～16），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療24 h NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.129）。

2.3 兩組患者溶栓治療安全性、有效性比較結(jié)果顯示兩組HT、sICH、肺部感染患者比例，6個月預(yù)后良好及死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

2.4 6個月預(yù)后的影響因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的因素（入院到溶栓時間、入院時NIHSS評分、肺部感染、年齡）作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，變量賦值為臨床預(yù)后（良好=0，不良=1）、入院時NIHSS評分（＜10分=0，≥10分=1）、肺部感染（無=0，有=1）和年齡（＜80歲=0，≥80歲=1），結(jié)果顯示入院到溶栓時間、入院時NIHSS評分、肺部感染是急性腦梗死患者靜脈溶栓6個月預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）（表3），而高齡并不是患者6個月不良預(yù)后的影響因素（P＞0.05）（表3）。

3 討論

急性腦梗死由于腦組織缺血、再灌注損傷、血腦屏障的破壞等一系列病理生理過程造成腦組織損傷，從而使得患者出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，并且隨著年齡增長，其發(fā)病率、致殘率及死亡率風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。阿替普酶是目前臨床應(yīng)用最廣泛的靜脈溶栓藥物，可有效逆轉(zhuǎn)溶栓后缺血半暗帶組織病理進(jìn)程，其安全性和有效性已被諸多研究證實[2-3，7-8]。近年來，不少研究證實并表明高齡不應(yīng)作為溶栓治療的阻礙。國際卒中試驗3（the third International Stroke Trial，IST-3）顯示應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療后6個月，年齡＞80歲的急性腦梗死患者存活且功能獨立[8]。Chen等[10]報道年齡≥80歲患者靜脈溶栓24 h癥狀改善更明顯，且3個月及6個月臨床結(jié)局更好。本文通過對比分析入院時NIHSS評分與溶栓24 h NIHSS評分，結(jié)果顯示兩組患者的NIHSS評分均顯著下降，即應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者，無論青年還是老年患者都能夠從中獲益，促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)。

高齡患者血管彈性較差，易出現(xiàn)腦淀粉樣血管病、腦白質(zhì)疏松，溶栓治療是否會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險？在美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）中，與較年輕的患者相比，年齡＞80歲患者在靜脈溶栓治療后36 h內(nèi)出現(xiàn)sICH的風(fēng)險是其2.87倍[11]。但是近年來的報道顯示靜脈溶栓并未增加高齡缺血性卒中患者癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[12-13]。本研究結(jié)果顯示，年齡≥80歲患者與年齡＜80歲患者相比，靜脈溶栓治療未增加HT、sICH、預(yù)后不良及死亡風(fēng)險；回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡并不是患者6個月預(yù)后不良的影響因素。

患者隨著年齡增長易出現(xiàn)各器官功能減退及內(nèi)環(huán)境失衡，合并各種基礎(chǔ)疾病比例增加，可能影響臨床預(yù)后。楊建道等[14]報道高齡患者經(jīng)阿替普酶溶栓治療并不會導(dǎo)致患者生存期降低及預(yù)后不良，而患者自身基礎(chǔ)性疾病及并發(fā)癥則是威脅患者生命的危險因素。一項根據(jù)南京市第一醫(yī)院卒中登記對納入的1833例腦梗死患者6個月死亡的危險因素進(jìn)行前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示年齡、心房顫動、卒中、中重度神經(jīng)功能缺損、腎功能損傷、肺部感染、消化道出血是腦梗死患者6個月死亡的獨立危險因素[15]。這與本研究入院到溶栓時間、入院時NIHSS評分及肺部感染是患者6個月預(yù)后不良影響因素的結(jié)論相一致。因此充分了解影響預(yù)后的因素，評估病情盡早治療，可有效預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，可以為高齡患者靜脈溶栓獲益帶來更多的治療指導(dǎo)，更好地促進(jìn)患者康復(fù)。另外，本文結(jié)果顯示，年齡≥80歲高齡患者雖然合并心房顫動比例較高，但并非是影響靜脈溶栓預(yù)后的危險因素；發(fā)病前使用過抗血小板及抗凝藥物的高齡患者給予靜脈溶栓治療，未增加預(yù)后不良風(fēng)險，推測溶栓前給予抗血小板及抗凝藥物相對安全，這和部分報道相一致[16-17]。

本研究系單中心研究，樣本量有限，未能進(jìn)一步細(xì)化卒中臨床分型，這些是本研究的不足之處，今后有待多中心大規(guī)模隨機(jī)、對照、前瞻性研究來進(jìn)一步探討高齡患者靜脈溶栓效果以及分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。

綜上所述，年齡≥80歲急性腦梗死患者可以從靜脈溶栓中獲益，且未明顯增加出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，高齡并非是6個月預(yù)后不良的影響因素。入院到靜脈溶栓時間、入院時NIHSS評分及肺部感染是影響靜脈溶栓后6個月預(yù)后的獨立危險因素。因此，面對高齡這一特殊人群，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格評估病情，客觀評價風(fēng)險和獲益，在排除絕對禁忌證的前提下，建議患者盡早啟動阿替普酶靜脈溶栓，并在治療過程中密切監(jiān)測，采取積極有效防范措施，以期獲得更好的溶栓療效，最大程度改善患者臨床預(yù)后。

表2 兩組患者溶栓治療安全性、有效性比較[單位：例（%）]

表3 患者6個月臨床預(yù)后的影響因素分析

【點睛】年齡≥80歲急性腦梗死患者可以從靜脈溶栓中獲益，且未明顯增加出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，高齡并非是靜脈溶栓6個月預(yù)后不良的影響因素。