劉慧慧，姜倩梅，戴婧，劉春風(fēng)，2

卒中是全球第二大死亡原因，是導(dǎo)致我國成人死亡和殘疾的首位原因[1]，其中71%為缺血性卒中[2]。2019美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）指南[3]更新了對缺血性卒中靜脈溶栓的推薦，除了對發(fā)病3 h內(nèi)、3～4.5 h的患者溶栓推薦外，新增了對醒后或發(fā)病時間不明卒中患者（在發(fā)現(xiàn)癥狀后4.5 h內(nèi)，MRI-DWI陽性且FLAIR陰性的條件下）溶栓推薦。本文回顧了25年來靜脈溶栓的發(fā)展歷程，并綜述靜脈溶栓治療的最新研究進(jìn)展，即組織窗評估的影像學(xué)方法、靜脈溶栓的藥物選擇及未來發(fā)展前景，希望能為急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的臨床實(shí)踐提供參考。

1 靜脈溶栓的發(fā)展歷程

1995年發(fā)表在NEJM上的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[4]證實(shí)了急性缺血性卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此開啟了卒中血管再通治療的新紀(jì)元。近年來隨著影像技術(shù)的發(fā)展和臨床研究的開展，靜脈溶栓治療由時間窗理念逐漸擴(kuò)展到組織窗（表1）。2019年發(fā)表的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓擴(kuò)展時間窗研究（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）[5]結(jié)果證實(shí)了基于多模影像篩選的超時間窗溶栓的有效性和安全性，每治療11例發(fā)病在4.5～9 h或者醒后卒中且伴有影像不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預(yù)后。Campbell等[6]對平面回波成像指導(dǎo)的溶栓評價試驗(yàn)（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）、歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗(yàn)-4（European Cooperative Acute Stroke Study 4，ECASS-4）、EXTEND試驗(yàn)等進(jìn)行Meta分析，得出了相似的結(jié)論，即每治療14例醒后卒中或者發(fā)病在4.5～9 h且伴有影像不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預(yù)后?；谠撗芯拷Y(jié)果，該領(lǐng)域?qū)W者普遍認(rèn)為靜脈溶栓時間窗應(yīng)該從4.5 h擴(kuò)展到9 h，前提是患者能夠進(jìn)行多模影像的檢查并存在符合溶栓要求的組織窗。

表1 rt-PA靜脈溶栓隨機(jī)對照研究

2 組織窗的理論基礎(chǔ)——缺血半暗帶

腦細(xì)胞首先需要維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定，然后才能傳遞信息，這兩種活動需要的能量和腦血流有不同的閾值，高閾值代表可逆性膜功能損傷（電衰竭），低閾值代表不可逆膜功能損傷和形態(tài)損傷（細(xì)胞能量衰竭），處于高低閾值之間的腦組織就是缺血半暗帶[8]。PET是目前判斷缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，根據(jù)腦組織缺血程度不同，可分為中心梗死區(qū)、彌散異常區(qū)、灌注異常區(qū)和最外層良性缺血區(qū)[10-11]。Chung等[12]證實(shí)了良好缺血半暗帶與患者功能獨(dú)立結(jié)局顯著相關(guān)，即使是延遲的血管再通，這種相關(guān)性依然顯著。然而，PET雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但價格昂貴，臨床難以推廣。因此，臨床上常常以CTP和磁共振灌注成像作為判定缺血半暗帶的標(biāo)準(zhǔn)。最新指南推薦，如果超時間窗（6～24 h）或發(fā)病時間不明，強(qiáng)烈推薦采用灌注成像（CTP或PWI）評估核心梗死區(qū)和缺血半暗帶[3]。目前，臨床最常用的定量評估缺血半暗帶的影像學(xué)檢查方法主要有CTP、DWI、PWI、FLARE、T2WI等。

不同檢查手段對半暗帶有不同的參數(shù)評估閾值。在CTP灌注參數(shù)中，核心梗死區(qū)的腦血容量（cerebral blood volume，CBV）（每100 g腦組織的血流毫升數(shù)）、腦血流（cerebral blood flow，CBF）（1 min內(nèi)每100 g腦組織所流經(jīng)的血流量）均下降，但半暗帶組織CBV下降后可通過擴(kuò)張小動脈來代償，使相應(yīng)的CBF下降而CBV保持不變甚至增加，因此CBF下降而CBV輕度升高為半暗帶區(qū)。根據(jù)不同的后處理軟件，大多數(shù)研究用于定義梗死核心的CBF閾值為30%～45%[13-15]。其中大部分研究中常用的是CBF閾值＜30%的正常腦血流，具有較高的特異性，其他CBF閾值如＜38%[13]和35%[16]等各有優(yōu)劣；而造影劑達(dá)峰時間Tmax＞6 s的區(qū)域?yàn)楣J(rèn)的低灌注區(qū)[17]；Tmax＞6 s的區(qū)域減去CBF＜30%的區(qū)域就是半暗帶區(qū)。最近，Martins等[18]報道，由于“幽靈梗死核心”（ghost infarct core）（初始梗死核心減去最終梗死體積的差異區(qū)＞10 mL）的存在，在極早時間窗內(nèi)和快速完全再灌注的患者中，CTPCBV可能高估了入院時的梗死核心。Boned等[19]發(fā)現(xiàn)CTP在38%的患者中高估了10 mL以上的梗死核心，Geuskens等[20]也觀察到，與DWI相比，CTP有高估梗死核心的可能性。因此，基于CTP決定再灌注治療策略可能會剔除部分仍可受益的患者。

此外，也有許多因素能夠影響CTP上梗死核心和半暗帶的評估：第一，如果軟腦膜側(cè)支循環(huán)使部分缺血腦組織實(shí)現(xiàn)再灌注，則缺血核心在CTP上可能被低估，此時CT平掃上的低密度影至關(guān)重要；第二，CTP軟件使用對側(cè)大腦作為檢測核心的參考，檢查時兩大腦半球的不對稱也可能影響最后的結(jié)果；第三，影像學(xué)處理使用的自動化軟件包包括RAPID、OLEA、GE、PHILIPS、Siemens Syngo、Viz.ai、Mistar以及國內(nèi)復(fù)旦研發(fā)的F-STROKE[21]等，不同的后處理軟件對其評估也有一定的影響[22-24]；最后，灰質(zhì)和白質(zhì)對缺血性損傷的耐受性是不同的，特別對于腦白質(zhì)疏松的患者，需要不同的CBF閾值來明確梗死核心，這也是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)[28]。

雖然CTP已經(jīng)在前循環(huán)中梗死得到了很好的應(yīng)用，但僅有少數(shù)研究表明，CTP可能在后循環(huán)中有實(shí)用價值[29-31]。因此，對于后循環(huán)卒中和一些把MRI作為常規(guī)卒中流程的歐洲國家和國內(nèi)部分卒中中心，基于MRI的評估可能是更好的選擇。其中，DWI可在發(fā)病后3 min發(fā)現(xiàn)急性腦缺血，具有較高的敏感性和特異性（＞90%）[32]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DWI高信號區(qū)代表核心梗死區(qū)，然而DWI的高信號區(qū)也與時間有關(guān)：在再通后1～3 h，DWI逆轉(zhuǎn)是可變的；超過4.5 h后，逆轉(zhuǎn)的組織體積通常不超過總DWI損傷的10%，大多數(shù)患者＜5 mL[33-34]?；诖艘肓薋LARE成像評估梗死核心，即只有出現(xiàn)FLAIR高信號才提示梗死已不可逆。綜上所述，改進(jìn)不同灌注成像參數(shù)和成像方法，使其能更好地預(yù)測缺血半暗帶，從而篩選出能夠從再灌注治療中獲益的超時間窗患者（即組織窗），是當(dāng)前研究努力的方向。

3 組織窗的臨床影像評估

2019 AHA/ASA指南表明，溶栓療效與時間相關(guān)，對于有靜脈溶栓指征的患者，治療應(yīng)該盡快開始，而不是等待多模式神經(jīng)成像評估，如CTP和磁共振灌注成像（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）[3]。但是，對于超時間窗、發(fā)病時間不明或醒后卒中患者，通過多模影像評估組織窗，可以更精準(zhǔn)地識別潛在的溶栓獲益人群，近兩年的基于MRI指導(dǎo)的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性試驗(yàn)（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）和EXTEND研究[5]證實(shí)了這一理念。如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，血管開通不僅無效還可能增加高灌注的風(fēng)險。因此，引入影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的目的就是明確可能從溶栓治療中獲益的組織分區(qū)，即組織窗。組織錯配是指灌注不足和梗死核心之間的病灶體積差（即不匹配），是存在可挽救腦組織體積的替代標(biāo)記。

目前常用的不匹配主要有PWI-DWI不匹配、灌注成像不匹配、臨床癥狀-梗死核心區(qū)不匹配（clinical-core mismatch，CCM）、DWIFLAIR不匹配和臨床癥狀-ASPECTS不匹配（clinical-ASPECTS mismatch或者clinical-CT mismatch）[36]。其中，PWI-DWI不匹配是指DWI高信號區(qū)代表梗死核心區(qū)（即半暗帶內(nèi)界），PWI異常區(qū)代表低灌注區(qū)域（即半暗帶外界），兩者差值即為組織窗。灌注成像不匹配是指在CTP引起的灌注缺損（常指達(dá)峰時間Tmax＞6 s）和局部缺血核心區(qū)（梗死核心常指CBF＜30%的正常腦血流）之間不匹配。這兩者都是基于灌注成像的不匹配，已在各大研究和臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，例如，取栓研究中的急性缺血性卒中患者擴(kuò)展時間窗靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）試驗(yàn)[37]、Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFTPRIME）[38]、彌散/灌注成像篩選的靜脈溶栓患者試驗(yàn)（Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution，DEFUSE）-3[39]，以及最近的延長靜脈溶栓時間窗的EXTEND研究[5]和ECASS-4研究[40]。而在應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者試驗(yàn)（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）[41]中，考慮到半暗帶區(qū)域受側(cè)支循環(huán)等諸多因素的影響，因此只納入了梗死核心，用年齡調(diào)整的NIHSS評分來代替低灌注區(qū)指標(biāo)，此即CCM。DWI-FLAIR不匹配指DWI陽性、FLAIR陰性的區(qū)域被視為半暗帶，多用于醒后卒中。2018年的WAKE-UP研究證明了FLAIR和DWI不匹配可以篩選出發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)的患者，其研究結(jié)果也被寫入了2019 AHA/ASA指南。而采用類似入組標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病時間不明確的急性醒后卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（THrombolysis for Acute Wake-up and Unclear-onset Strokes，THAWS）[42]使用低劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶與對照組相比，未能顯示低劑量阿替普酶的有效性。然而，并不是所有卒中中心都能隨時行MRI或者灌注檢查，在沒有一站式多模式成像的卒中中心，臨床-ASPECTS不匹配（NIHSS評分≥6分或10分并且ASPECTS評分≥6分）也是一種有效的選擇辦法[43-44]，但是其準(zhǔn)確性還有待驗(yàn)證[45]。雖然組織窗代替時間窗是今后血管再通治療的發(fā)展方向，但同時錯配定義的多樣性也預(yù)示著組織窗評價的優(yōu)化在未來卒中治療中還有很長的一段路需要走。

4 藥物選擇-阿替普酶和替奈普酶

正是基于NINDS的研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局于1996年正式批準(zhǔn)rt-PA的臨床應(yīng)用，我國也于2004年批準(zhǔn)了rt-PA的應(yīng)用。rt-PA是組織型纖溶酶原激活劑經(jīng)過基因修飾后的產(chǎn)物，屬于第二代溶栓藥物，可直接激活纖溶酶原，是當(dāng)前指南里唯一Ⅰ類推薦的靜脈溶栓藥物。

最近，第三代溶栓藥物——替奈普酶的出現(xiàn)，豐富和改進(jìn)了溶栓藥物的選擇。替奈普酶主要有以下特點(diǎn)[46]：①方便：與傳統(tǒng)的阿替普酶的用法（0.9 mg/kg，最大量90 mg，總量的10%在1 min內(nèi)靜推，剩余的90%持續(xù)靜滴1 h）相比，替奈普酶半衰期更長，只需在10 s內(nèi)單次推注；②有效：與rt-PA相比，對纖維蛋白特異性更高，有更高的血管再通率；③相對安全，相比于一般的rt-PA，替奈普酶對血栓處纖維蛋白有較高的特異性，且其活性可被內(nèi)生的抑制劑所抑制；④相比阿替普酶價格便宜，可以減少患者使用前的經(jīng)濟(jì)顧慮，從而增加溶栓患者比例。

挪威急性卒中替奈普酶靜脈溶栓試驗(yàn)（Norwegian Tenecteplase Stroke Trial，NOR-TEST）[47]納入了發(fā)病4.5 h內(nèi)更廣泛的卒中人群（包括4%醒后卒中，適合機(jī)械取栓者行橋接治療，阿替普酶和替奈普酶兩組共1100例患者，基線NIHSS評分中位數(shù)4分），比較0.4 mg/kg替奈普酶治療和標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療，結(jié)果顯示兩組的安全性和有效性均無顯著差異?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，2019 AHA/ASA指南推薦對于輕型卒中患者，替奈普酶（0.4 mg/kg）可考慮作為阿替普酶的替代用藥（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。而對于中度（6分＜基線NIHSS評分＜14分）、重度（基線NIHSS評分≥15分）卒中患者，Kvistad等[48]比較了替奈普酶0.4 mg/kg與阿替普酶0.9 mg/kg的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)良好預(yù)后率和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率在兩組間是相似的，但是接受替奈普酶治療的重度卒中患者90 d死亡率增加。

2018年發(fā)表在NEJM的缺血性卒中血管內(nèi)治療前應(yīng)用替奈普酶最佳劑量研究（Determining the Optimal Dose of Tenecteplase Before Endovascular Therapy for Ischemic Stroke，EXTEND-IA TNK）[49]，入組了發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈溶栓和發(fā)病6 h內(nèi)行取栓治療的患者，比較替奈普酶0.25 mg/kg組和標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療組，發(fā)現(xiàn)替奈普酶良好再灌注率更高（22%vs10%），而安全性兩組無顯著差別。由此，最新2019 AHA/ASA指南推薦，橋接治療優(yōu)選替奈普酶（單次靜脈團(tuán)注0.25 mg/kg，最大劑量25 mg）可能是合理的（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。最近的EXTEND-IA TNK part 2試驗(yàn)[50]比較了橋接治療時不同劑量替奈普酶（0.40 mg/kgvs0.25 mg/kg）的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.40 mg/kg的替奈普酶組不優(yōu)于0.25 mg/kg組。目前的試驗(yàn)結(jié)果都是替奈普酶在4.5 h時間窗內(nèi)的靜脈溶栓試驗(yàn)，未來的替奈普酶vs阿替普酶治療伴血管閉塞的輕型缺血性卒中試驗(yàn)（A Randomized Controlled Trial of TNK-tPA Versus Standard of Care for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion，TEMPO-2）（NCT02398656）和發(fā)病4.5～24 h缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓試驗(yàn)（Tenecteplase in Stroke Patients Between 4.5 and 24 Hours，TIMELESS）（NCT03785678）將使用多模式影像學(xué)策略，這些試驗(yàn)將填補(bǔ)替奈普酶在超時間窗溶栓領(lǐng)域的空白。

5 靜脈溶栓的未來前景

對于超時間窗、發(fā)病時間不明或醒后卒中患者，基于多模影像的組織窗篩選適合溶栓患者已逐漸成為臨床治療趨勢，時間窗概念將會越來越模糊。盡管如此，對于發(fā)病時間4.5 h內(nèi)的卒中患者普通CT依然是首選影像標(biāo)準(zhǔn)。對于懷疑為大血管閉塞患者，是否可以跨過靜脈溶栓直接取栓，盡管剛剛發(fā)表的中國三級醫(yī)院大血管閉塞性急性缺血性卒中患者行直接機(jī)械取栓治療（Direct Intra-arterial Thrombectomy in Order to Revascularize AIS Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals，DIRECT-MT）研究[51]的主要結(jié)局顯示直接取栓非劣于橋接取栓，但是依然可以看出靜脈溶栓患者的取栓前血管再通率顯著高于直接取栓患者取栓前結(jié)果（7.0%vs2.4%）。特別是新一代溶栓藥替奈普酶的團(tuán)注使用方法和更高的血管再通率，未來可能依然不能摒棄橋接取栓治療。另外，對于后循環(huán)的超時間窗血管再通治療，不管是取栓還是靜脈溶栓，都還留有很大的研究空白和進(jìn)步空間，需要探索更準(zhǔn)確的影像學(xué)技術(shù)或者錯配方式來評估后循環(huán)的組織窗。

【點(diǎn)睛】對于超時間窗、發(fā)病時間不明或醒后卒中患者，基于多模影像的組織窗篩選適合溶栓患者已逐漸成為臨床治療趨勢，時間窗概念將會越來越模糊。盡管如此，對于發(fā)病時間4.5 h內(nèi)的卒中患者普通CT依然是首選影像標(biāo)準(zhǔn)。