李志明 胡凱文 范毅南 王玥慧 羅昌國(guó) 吳非澤 張燕娜 王芬

〔摘要〕 目的 評(píng)價(jià)益氣化痰法對(duì)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）含鉑類化療方案增效減毒的臨床療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外中文和英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2019年10月31日，收集所有具有益氣化痰功效的中藥復(fù)方治療NSCLC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)6篇，共525例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組（單用含鉑類化療治療）相比，治療組（益氣化痰方藥聯(lián)合含鉑類化療治療）可有效穩(wěn)定肺癌病灶、控制腫瘤進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量、降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平、改善臨床癥狀（咳嗽）、減輕化療后副反應(yīng)（白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少及消化道反應(yīng)減少），上述各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 益氣化痰法治療NSCLC安全有效，其與含鉑類化療方案聯(lián)用具有增效減毒的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，可有效提高鉑類方案的臨床療效，降低毒副作用，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕 益氣化痰法;非小細(xì)胞肺癌;含鉑類化療方案;增效減毒;Meta分析

〔中圖分類號(hào)〕R259;R734? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.018

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical effects of the method of benefiting Qi and dissipating phlegm in the efficacy enhancing and toxicity reducing of platinum containing chemotherapy scheme for non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Chinese and English databases in China and abroad were searched by computer. The searching time was limited from database establishment to October 31， 2019. Clinical randomized controlled trials of Chinese herbal compound prescriptions with effects of benefiting Qi and dissipating phlegm on NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation were performed by two researchers independently. Revman 5.3 software was used for meta-analysis. Results Totally 6 papers were included in the literature， with a total of 525 patients. Meta-analysis results showed that compared with the control group （platinum containing chemotherapy scheme alone）， the treatment group （Yiqi Huatan Formula + platinum containing chemotherapy scheme） can effectively stabilize lung cancer focus， control tumor progress， improve patients' quality of life， reduce tumor markers， improve clinical symptoms （cough）， and reduce side effects （leukopenia， hemoglobin reduction and gastrointestinal reaction） after chemotherapy; the differences of the above outcome indicators were statistically significant （P<0.05）. Conclusion It is safe and effective to treat NSCLC with the method of benefiting Qi and dissipating phlegm. It has the synergetic advantage of efficacy enhancing and reducing toxicity with platinum containing chemotherapy scheme. It can effectively improve the clinical efficacy of the platinum plan and reduce the toxic and side effects. It is worthy of further promotion and application.

〔Keywords〕 method of benefiting Qi and dissipating phlegm; non-small cell lung cancer; platinum containing chemotherapy scheme; efficacy enhancing and toxicity reducing; Meta-analysis.

肺癌是我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。全球統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年肺癌新發(fā)病例和死亡病例均已逾越百萬(wàn)，且呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢(shì)[2]。在我國(guó)，肺癌原因致死居惡性腫瘤的首位，約占癌癥總死因的20%，預(yù)計(jì)至2030年，肺癌死亡率會(huì)增加40%，我國(guó)將成為世界肺癌第一大國(guó)[2-3]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌總發(fā)病率的80%～85%，其發(fā)病隱匿，惡性度高，約60%的患者確診時(shí)已為晚期[4]。分期較好、盡早接受外科手術(shù)的患者，仍有超過(guò)半數(shù)出現(xiàn)術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5]。不能手術(shù)的局部晚期肺癌患者，其總的5年生存率不足15%[6]。目前，以鉑類藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物的化療方案仍是晚期NSCLC的一線首選方案[7]。既往研究顯示，鉑類藥與細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合化療可有效提高晚期NSCLC患者的生存率，較未接受治療者提高約10.1%，且可延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)改善咳嗽、咯血、胸痛等肺癌相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量[8]。然而，近年來(lái)研究表明，以鉑類藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，其臨床療效已達(dá)到平臺(tái)期[9]。大量患者在接受化療后，甚至在化療過(guò)程中，即出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，如何有效提高鉑類方案的抗腫瘤療效，防治疾病進(jìn)展，是臨床工作中有待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。近年來(lái)，中醫(yī)藥以副作用小、療效佳等優(yōu)勢(shì)受到臨床各醫(yī)家的重視。制定中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤策略，在應(yīng)用鉑類化療方案的同時(shí)，結(jié)合中醫(yī)藥治療，取得優(yōu)于單用西藥的效果[10]。中醫(yī)藥因而可能在提高臨床療效、降低毒副反應(yīng)方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。導(dǎo)師王芬教授開(kāi)展關(guān)于晚期肺癌的中醫(yī)證候研究，發(fā)現(xiàn)痰證、氣虛證是晚期肺癌患者常見(jiàn)的證候，基于此，課題組在肺癌論治方面，主張以益氣化痰法為核心治法[11]。因此，本研究立足于中醫(yī)益氣化痰法，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法原理，客觀評(píng)價(jià)益氣化痰法對(duì)鉑類化療方案增效減毒的療效。通過(guò)全面收集益氣化痰法結(jié)合鉑類化療方案治療NSCLC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究，為本病的臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 研究對(duì)象

國(guó)內(nèi)外中文和英文期刊發(fā)表的應(yīng)用益氣化痰法聯(lián)合含鉑類化療方案治療NSCLC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型：干預(yù)措施采用益氣化痰法聯(lián)合含鉑類化療方案治療NSCLC的臨床RCT;語(yǔ)言限定為中文或英文;分組方式為隨機(jī)、半隨機(jī)或僅提“隨機(jī)”字樣;對(duì)是否采用盲法或隱蔽分組不加限制。（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC的患者;患者年齡和病例來(lái)源不限。（3）干預(yù)措施：治療組采用具有益氣化痰功效的中藥湯劑、中藥注射液、中成藥等中醫(yī)藥療法聯(lián)合以鉑類藥為基礎(chǔ)的化療方案;對(duì)照組采用與治療組相同的化療方案。（4）結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：客觀療效、患者生活質(zhì)量、腫瘤標(biāo)志物、中醫(yī)臨床癥狀、化療副反應(yīng);②次要結(jié)局指標(biāo)：血管新生標(biāo)志物。各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均按照國(guó)際或國(guó)內(nèi)通用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型為非臨床RCT，如論著、綜述、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)研究、專家經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或研究未涉及對(duì)照組或采用自身前后對(duì)照者;（2）研究對(duì)象為非NSCLC患者，或兩組患者的基線不一致或未描述者;（3）治療組的中醫(yī)干預(yù)措施不具備益氣化痰功效、西醫(yī)干預(yù)措施與對(duì)照組不一致者、對(duì)照組非單純應(yīng)用含鉑類化療方案者;（4）無(wú)本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范者;（5）重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)不全或研究數(shù)據(jù)有明顯錯(cuò)誤者。

1.4? 檢索策略

應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、超星期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)博士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)重要會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)際會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù)、PHMC期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等中文和英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2019年10月31日。中文檢索詞：化痰、消痰、祛痰、導(dǎo)痰、痰、肺癌、肺腫瘤、肺惡性腫瘤、耐藥、多藥耐藥、隨機(jī)、對(duì)照等。英文檢索詞：reduce phlegm， eliminating phlegm， dissolving phlegm， expectorant， phlegm， lung cancer， lung tumor， pulmonary tumor，? lungneoplasms， lung malignant tumor， pulmonarymalignant tumor， random， control。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)，采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。多次預(yù)檢索后確定檢索策略。

1.5? 研究方法

1.5.1? 文獻(xiàn)提取? 用Endnote文獻(xiàn)管理軟件、Excel辦公軟件和Word辦公軟件管理和提取研究資料。提取資料項(xiàng)目包括文獻(xiàn)基本信息（作者及文章發(fā)表年份）、患者基本資料、樣本量、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、干預(yù)療程、結(jié)局指標(biāo)、脫落失訪與退出等。由兩名研究員根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，交叉核對(duì)結(jié)果。如遇分歧，由第三位研究者參與討論裁定。

1.5.2? 質(zhì)量評(píng)價(jià)? 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。主要條目有6個(gè)方面：（1）隨機(jī)分配方法;（2）分配方案隱藏;（3）盲法;（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;（5）選擇性報(bào)告研究成果;（6）其他偏倚來(lái)源。采用改良Jadad量表[12]（共7分）對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3版。若指標(biāo)為連續(xù)性變量，則采用均數(shù)差（mean difference， MD）為效應(yīng)指標(biāo);若為二分類變量，則采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio， RR）為效應(yīng)指標(biāo);兩者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)研究結(jié)果顯示存在異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1，I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析，對(duì)導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行剖析;當(dāng)研究結(jié)果顯示存在同質(zhì)性時(shí)（P>0.1，I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1? 納入研究的基本特征

經(jīng)初篩共得到907篇合格文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)剔除292篇，閱讀題目或摘要后剔除文獻(xiàn)598篇，閱讀全文后剔除文獻(xiàn)11篇，最終獲得可納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)6篇，具體見(jiàn)圖1。

納入的6篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共納入患者556例，脫落失訪31例，實(shí)際納入患者525例，其中治療組265例，對(duì)照組260例。兩組患者的基線水平均衡一致，具有可比性。治療組采用具有益氣化痰功效的中藥聯(lián)合含鉑類化療方案，對(duì)照組采用與治療組相同的化療方案，干預(yù)療程2～6個(gè)月。具體見(jiàn)表1。

2.2? 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的6項(xiàng)研究，均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別從隨機(jī)方法、分配隱藏方案、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究成果及其他偏倚來(lái)源6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：（1）隨機(jī)方法：6項(xiàng)研究[13-18]均提到隨機(jī)分配，其中2項(xiàng)[14-15]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[16]采用SPSS 17.0軟件法，3項(xiàng)[13，17-18]未提及具體的隨機(jī)方法。（2）分配隱藏方案：1項(xiàng)[16]采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行分配隱藏，其余5項(xiàng)均未說(shuō)明分配隱藏方案。（3）盲法：6項(xiàng)研究均未說(shuō)明是否采用盲法。（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：1項(xiàng)[16]報(bào)道了脫落/剔除例數(shù)，有31例患者退出研究，并詳細(xì)說(shuō)明了原因。其余5項(xiàng)均未出現(xiàn)脫落或失訪。（5）選擇性報(bào)告研究成果：2項(xiàng)研究[17-18]存在選擇性報(bào)告研究成果;文獻(xiàn)[17]觀察指標(biāo)中有“不良反應(yīng)”，治療結(jié)果中卻未給出;文獻(xiàn)[18]觀察指標(biāo)中有“免疫功能”，研究結(jié)果中卻未給出;其余4項(xiàng)研究均未選擇性報(bào)告研究成果。（6）其他偏倚來(lái)源：6項(xiàng)研究均不清楚是否有其他偏倚來(lái)源。所有研究全部提及患者的基線資料具有可比性。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

2.3? Meta分析結(jié)果

2.3.1? 客觀療效? 所納入的6項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)對(duì)治療后的客觀療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，均參照《實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》為判定標(biāo)準(zhǔn)，以治療前后胸部CT下目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑變化為判定原則。5項(xiàng)文獻(xiàn)[13-14，16-18]的研究指標(biāo)均為二分類變量，故作合并分析。

如圖4所示，5項(xiàng)研究[13-14，16-18]共納入患者445例（治療組225例，對(duì)照組220例）。異質(zhì)性分析結(jié)果為P<0.000 1，I2=83%，提示5項(xiàng)研究間存在較高的異質(zhì)性，需進(jìn)一步探究異質(zhì)性原因。閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[18]在客觀療效方面，治療組與對(duì)照組P>0.05，提示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而其余4項(xiàng)研究均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，故進(jìn)一步作亞組分析。

如圖5所示，進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性較前降低。“組間P<0.05”的文獻(xiàn)共納入4篇[13-14，16-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P=0.05，I2=61%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，合并檢驗(yàn)分析結(jié)果Z=2.25，合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為[RR=1.24，95% CI（1.03，1.50）];且合并后的P=0.02，表明兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組在穩(wěn)定目標(biāo)病灶、控制腫瘤進(jìn)展方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.2? 生活質(zhì)量? 所納入的6項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)[13-14，16-18]報(bào)道了治療前后生活質(zhì)量的變化情況，均參考卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。其中，有3項(xiàng)文獻(xiàn)[13，17-18]的研究指標(biāo)屬于連續(xù)性變量，其余2項(xiàng)文獻(xiàn)[14，16]為二分類變量，故分別作Meta分析。

如圖6所示，3項(xiàng)文獻(xiàn)[13，17-18]共納入患者190例（治療組95例，對(duì)照組95例）。異質(zhì)性分析結(jié)果為P=0.67，I2=0%，提示3項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=5.38，[MD=7.77，95% CI（4.94，10.60）];P<0.000 01，表明兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對(duì)照組。

如圖7所示，2項(xiàng)文獻(xiàn)[14，16]共納入患者255例（治療組130例，對(duì)照組125例）。異質(zhì)性分析結(jié)果為P=0.75，I2=0%，提示2項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=2.45，[RR=1.51，95% CI（1.09，2.10）];P=0.01，表明兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.3? 腫瘤標(biāo)志物? 所納入的6項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)[13，16-18]報(bào)道了治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA水平的變化情況，4項(xiàng)[13，15-17]報(bào)道了CYFRA21-1水平的變化情況，研究指標(biāo)均屬于連續(xù)性變量，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均一致，故分別作合并分析。

如圖8所示，4項(xiàng)文獻(xiàn)[13，16-18]共納入患者387例（治療組195例，對(duì)照組192例）。異質(zhì)性分析結(jié)果為P=0.03，I2=68%，提示4項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=4.83，[MD=-3.67，95% CI（-5.17，-2.18）];P<0.000 01，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組CEA水平顯著低于對(duì)照組，表明治療組在降低腫瘤標(biāo)志物CEA水平方面優(yōu)于對(duì)照組。

如圖9所示，4項(xiàng)文獻(xiàn)[13，15-17]共納入患者407例（治療組205例，對(duì)照組202例）。異質(zhì)性分析結(jié)果為P<0.000 01，I2=90%，提示4項(xiàng)研究間具有較高的異質(zhì)性，需進(jìn)一步探究異質(zhì)性原因。閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[17]治療后治療組的Ca211水平處于正常值范圍內(nèi);而其余3項(xiàng)研究[13，15-16]的Ca211水平均高于正常值的上限，仍處于異常范圍。這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，故進(jìn)一步作亞組分析。

如圖10所示，進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性較前降低?！癈a211高于上限”的文獻(xiàn)共納入3篇[13，15-16];異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P=0.01，I2=77%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=3.28，[MD=-3.01，95% CI（-4.81，-1.21）];P=0.001，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組CYFRA21-1水平顯著低于對(duì)照組，表明治療組在降低腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1水平方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.4? 中醫(yī)臨床癥狀? 所納入的6項(xiàng)研究中，有兩項(xiàng)[14，18]報(bào)道了治療前后中醫(yī)臨床癥狀的變化情況;分別對(duì)咳嗽、胸痛、發(fā)熱3項(xiàng)癥狀進(jìn)行了評(píng)價(jià)，且研究指標(biāo)均屬二分類變量，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均一致，故逐一進(jìn)行合并分析。

如圖11所示，中醫(yī)各臨床癥狀異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為咳嗽（P=0.33，I2=0%）、胸痛（P=0.75，I2=0%）、發(fā)熱（P=0.16，I2=49%），各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，咳嗽Z=2.34，[RR=1.42，95% CI（1.06，1.90）]，P=0.02;胸痛Z=1.18，[RR=1.28，95% CI（0.85，1.94）]，P=0.24;發(fā)熱Z=0.94，[RR=1.92，95% CI（0.49，7.48）]，P=0.35。根據(jù)研究結(jié)果，咳嗽P=0.02，提示兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;胸痛P=0.24、發(fā)熱P=0.35，提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;表明治療組在改善咳嗽癥狀方面，優(yōu)于對(duì)照組;在緩解胸痛、發(fā)熱方面，療效與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5? 化療副反應(yīng)? 所納入的6項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)[13-14，16，18]對(duì)化療副反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，主要描述鉑類化療藥相關(guān)的骨髓抑制、腎毒性及消化道反應(yīng)等副反應(yīng)。因文獻(xiàn)[18]與另3項(xiàng)文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)方法不一致，故只對(duì)3項(xiàng)研究[13-14，16]進(jìn)行合并分析。

如圖12所示，3項(xiàng)文獻(xiàn)[13-14，16]共納入患者325例（治療組165例，對(duì)照組160例），分別從白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少3個(gè)方面對(duì)化療后骨髓抑制進(jìn)行評(píng)價(jià)。3個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為白細(xì)胞減少（P=0.14，I2=49%）、血小板減少（P=0.16，I2=45%）、血紅蛋白減少（P=0.09，I2=58%）;前2項(xiàng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;后1項(xiàng)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞減少Z=2.99，[RR=0.73，95% CI（0.59，0.90）]，P=0.003;血小板減少Z=1.64，[RR=0.76，95%CI（0.55，1.50）]，P=0.10;血紅蛋白減少Z=2.19，[RR=0.63，95% CI（0.41，0.95）]，P=0.03。根據(jù)研究結(jié)果，白細(xì)胞減少P=0.003、血紅蛋白減少P=0.03，提示兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;血小板減少P=0.10，提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明在骨髓抑制發(fā)生方面，治療組在白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少兩個(gè)項(xiàng)目上，優(yōu)于對(duì)照組;在血小板減少方面，與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

如圖13所示，3項(xiàng)文獻(xiàn)[13-14，16]共納入患者325例（治療組165例，對(duì)照組160例），對(duì)化療后消化道反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。異質(zhì)性分析結(jié)果為P=0.15，I2=48%，提示3項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=2.27，[RR=0.79，95% CI（0.64，0.97）];P=0.02，提示兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在化療后消化道反應(yīng)發(fā)生方面，治療組發(fā)生例數(shù)少于對(duì)照組，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

如圖14所示，2項(xiàng)文獻(xiàn)[13，16]共納入患者267例（治療組135例，對(duì)照組132例），對(duì)化療后腎毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。異質(zhì)性分析結(jié)果為P=0.09，I2=66%，提示2項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=1.25，[RR=0.53，95% CI（0.20，1.43）];P=0.21，提示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在化療后腎毒性發(fā)生方面，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.6? 血管新生標(biāo)志物? 所納入的6項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)[13，15]報(bào)道了治療前后血管新生標(biāo)志物VEGF的變化情況，研究指標(biāo)均屬連續(xù)性變量，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均一致，故作合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，Z=1.56，[RR=-108.10，95% CI（-244，27.81）];P=0.12，提示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;表明在調(diào)節(jié)VEGF方面，治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)中晚期NSCLC的一線化療方案常以鉑類藥聯(lián)合不同結(jié)構(gòu)和機(jī)制的細(xì)胞毒性藥物為首選。據(jù)統(tǒng)計(jì)，含鉑類的兩藥聯(lián)合方案臨床緩解率可達(dá)35%～50%，初治患者每多受益[19]。然而，鉑類化療方案多療程應(yīng)用后，其抗腫瘤療效會(huì)明顯減低，甚至出現(xiàn)耐藥性，引起腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，造成臨床治療失敗。同時(shí)，鉑類方案的毒副作用亦是干擾既定的臨床預(yù)期效果、影響化療藥物如期按量進(jìn)行的又一重要原因。因此，如何有效提高鉑類方案的抗腫瘤療效、降低毒副反應(yīng)，是臨床工作中有待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。中醫(yī)藥具有多層次、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)，與化療藥物相結(jié)合，常發(fā)揮“提高臨床療效、降低毒副反應(yīng)”的增效減毒優(yōu)勢(shì)。因此在腫瘤防治工作中，尋求有效的中醫(yī)藥思路與方法，當(dāng)具有較為深遠(yuǎn)的臨床意義。

3.1? Meta分析的研究結(jié)果

本研究針對(duì)益氣化痰法對(duì)NSCLC含鉑類化療方案增效減毒的臨床RCT進(jìn)行了Meta分析，旨在評(píng)價(jià)其提高鉑類方案臨床療效、降低毒副反應(yīng)的效果。分析結(jié)果表明：（1）治療組在穩(wěn)定肺癌病灶、控制腫瘤進(jìn)展方面，優(yōu)于對(duì)照組;（2）治療組在改善患者生活質(zhì)量方面，與對(duì)照組相比具有優(yōu)勢(shì);（3）治療組可有效降低腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1的表達(dá)水平，且優(yōu)于對(duì)照組;（4）治療組與對(duì)照組相比，更能有效地減輕咳嗽等中醫(yī)臨床癥狀，但在緩解胸痛、發(fā)熱方面的療效與對(duì)照組無(wú)差異;（5）治療組在減輕部分化療后副反應(yīng)方面優(yōu)于對(duì)照組，表現(xiàn)為治療后白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、消化道反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)低于對(duì)照組，但在血小板減少、腎毒性方面，與對(duì)照組無(wú)差異;（6）治療組在血管新生標(biāo)志物表達(dá)方面，與對(duì)照組無(wú)差異。

3.2? 本研究的局限性

（1）本研究共納入6項(xiàng)RCT，文獻(xiàn)總體質(zhì)量尚可，但總樣本量偏小，缺乏較大樣本量的文獻(xiàn)研究支持，使出現(xiàn)偏倚和誤差的機(jī)率增加。（2）6項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)研究未描述隨機(jī)方法;僅1項(xiàng)研究采用隨機(jī)化隱藏，其余5項(xiàng)均未提及;有2項(xiàng)研究存在選擇性報(bào)告研究成果;所有研究均未涉及盲法及其他偏倚來(lái)源。這使得發(fā)生實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚和選擇性偏倚的概率增加。（3）干預(yù)療程為2～6個(gè)月不等，干預(yù)時(shí)間不一致;治療組中醫(yī)藥療法雖均具有益氣化痰功效，但方藥不一致，造成干預(yù)措施的多樣化。最終結(jié)果只能判定益氣化痰法的總體趨勢(shì)，并不能得出具體的結(jié)論。（4）在評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)時(shí)，部分結(jié)局指標(biāo)采用主觀評(píng)分方式，如應(yīng)用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，這使得研究者的主觀性可能對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性產(chǎn)生影響。

4 小結(jié)

根據(jù)本文的研究結(jié)果，治療組（益氣化痰方藥聯(lián)合含鉑類化療方案）在穩(wěn)定腫瘤病灶、控制腫瘤進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量、降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平、改善臨床癥狀（咳嗽）、減輕化療后副反應(yīng)（骨髓抑制及消化道反應(yīng)）等方面，均優(yōu)于對(duì)照組（單純含鉑類化療方案）。說(shuō)明中醫(yī)益氣化痰法對(duì)NSCLC具有肯定的治療價(jià)值，其聯(lián)合含鉑類化療方案具有增效減毒的協(xié)同優(yōu)勢(shì)。由此可說(shuō)明，益氣化痰法聯(lián)合鉑類化療方案是一種行之有效的治療方法，值得臨床推廣。同時(shí)，通過(guò)本次Meta分析，對(duì)今后完成高質(zhì)量的RCT研究有如下方法學(xué)啟示：盡量擴(kuò)大研究的樣本量，采用標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)方法和隱匿設(shè)計(jì)、盡量設(shè)盲、盡量采用國(guó)際通用的客觀的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，避免使用主觀性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

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（本文編輯? 匡靜之）