蘇俐丹 許潔 肖玉潔 黃立中

〔摘要〕 目的 采用數(shù)據(jù)挖掘方法研究黃立中教授治療中晚期肺癌的中藥用藥規(guī)律。方法 選取黃立中教授門診治療的中晚期肺癌患者100例，共500診次的處方，采用Aprior算法，對其進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探討黃立中教授治療中晚期肺癌的中藥用藥規(guī)律，并與黃立中教授進(jìn)行交流、可信度分析與驗證。結(jié)果 500診次的處方中共涉及145味中藥，藥物總頻次8 543。詞頻最高的前三位藥物依次是法半夏、桑白皮、北沙參。中藥類別中使用頻次最高的是化痰散結(jié)藥、益氣潤肺藥、肅降肺氣藥、止咳平喘藥，體現(xiàn)了黃教授論治肺癌時注重通補(bǔ)結(jié)合，攻補(bǔ)兼施。Apriori計算結(jié)果顯示：二階關(guān)聯(lián)支持度最高的是法半夏和桑白皮配伍;三階關(guān)聯(lián)支持度最高的是北沙參、桑白皮和法半夏配伍;四階關(guān)聯(lián)支持度最高的是法半夏、浙貝母、北沙參和桑白皮配伍?？尚哦闰炞C：數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可信度約為88%。結(jié)論 黃立中教授治療中晚期肺癌從正氣虧虛，痰毒瘀互結(jié)的病機(jī)著手，處方遣藥首護(hù)元?dú)猓Ｓ醚a(bǔ)氣養(yǎng)陰，化痰散結(jié)，瀉肺平喘及對癥諸法聯(lián)合治療，有效提高患者生活質(zhì)量，延長生命周期。

〔關(guān)鍵詞〕 肺癌;補(bǔ)氣養(yǎng)陰;化痰散結(jié);瀉肺平喘;法半夏;桑白皮;北沙參;黃立中

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.021

〔Abstract〕 Objective To study medication rule of Chinese materia medica by Professor HUANG Lizhong for treatment of middle and advanced lung cancer by data mining. Methods A total of 100 patients with middle and advanced lung cancer treated by Professor HUANG Lizhong in the outpatient department were selected， with a total of 500 prescriptions. Apriori algorithm was used for association rules analysis to explore were analyzed to explore medication rule of Chinese materia medica by Professor HUANG Lizhong for treatment of middle and advanced lung cancer， and also had communicate with Professor HUANG Lizhong for analysis and verification of credibility. Results A total of 145 Chinese materia medica were used in the prescription of 500 consultations， with a frequency of 8 543. The top 3 frequently used herbs were Rhizoma Pinelliae Preparatum， Cortex Mori and Radix Glehniae. Among the categories of Chinese materia medica， the most frequently used were phlegm-relieving and mass-removing medicines， followed by benefiting Qi and moistening lung medicines， purification and descending lung Qi medicines， cough-stopping and asthma-relieving medicines. It embodies Professor HUANG's emphasis on the combination of unblocking and supplementation， attacking and supplementation in the treatment of lung cancer. Apriori calculation results showed that the highest support of the second-order association was the compatibility of Rhizoma Pinelliae Preparatum and Cortex Mori; the highest support of the third-order association was the compatibility of Radix Glehniae， Cortex Mori and Rhizoma Pinelliae Preparatum; the highest support of the fourth-order association was the compatibility of Rhizoma Pinelliae Preparatum， Bulbus Fritillariae Thunbergii， Radix Glehniae and Cortex Mori. For credibility verification， the credibility of data mining results was about 88%. Conclusion Professor HUANG Lizhong's treatment of middle and advanced lung cancer starts with the pathogenesis of deficiency of positive Qi， intermingling of phlegm， toxin and blood stasis. Prescription and medication were used to protect primordial Qi， and they are commonly used to invigorate Qi and nourish Yin， resolve phlegm and dispel stagnation， purging lung and anti-asthma and symptomatic combined treatment， which can effectively improve the quality of life of patients and prolong survival time.

〔Keywords〕 lung cancer; invigorate Qi and nourish Yin; reliving phlegm and removing mass; purging lung and anti-asthma; Rhizoma Pinelliae Preparatum; Cortex Mori; Radix Glehniae; HUANG Lizhong

原發(fā)性支氣管肺癌是源自支氣管上皮細(xì)胞及腺體的惡性腫瘤，簡稱肺癌，其發(fā)病率和死亡率，位居所有癌癥之首[1]。目前西醫(yī)治療主要有手術(shù)、放化療以及近年興起的靶向藥物治療、免疫治療如PD-1/PD-L1抑制劑[2]等。但多數(shù)患者確診時已處于中晚期，多失去手術(shù)機(jī)會，而放、化療的毒副反應(yīng)大，且易產(chǎn)生耐藥，遠(yuǎn)期療效差，靶向藥物治療適應(yīng)范圍小，且價格昂貴[3]。中醫(yī)藥毒副作用小、耐受性好，能有效提高患者生活質(zhì)量，延長生命周期，在肺癌治療中占有重要地位[4]。黃立中教授是湖南中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生導(dǎo)師，湖南省名中醫(yī)，知名腫瘤學(xué)專家，長期從事腫瘤病臨床、科研和教學(xué)工作，在提高中醫(yī)治療腫瘤的臨床療效、抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和中醫(yī)腫瘤心身同治方面有許多獨(dú)到見解，臨床經(jīng)驗豐富，臨床療效顯著。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法研究黃立中教授治療中晚期肺癌的中藥用藥規(guī)律，旨在為中藥治療中晚期肺癌提供參考。

1 資料與方法

1.1? 資料來源

選取2016年1月至2018年1月黃立中教授于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診治療的100例肺癌患者的病歷及中藥處方500張。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，或影像學(xué)結(jié)合特異性腫瘤標(biāo)記物診斷為肺癌的患者。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）臨床資料記錄完整，如姓名、性別、年齡、主訴、現(xiàn)病史、處方用藥等;（3）臨床分期屬于Ⅲb期及以上者;（3）患者經(jīng)黃教授治療并開具處方，至少復(fù)診3次以上，服用中藥3個月以上。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）診斷依據(jù)不明確者;（2）臨床資料不完整者;（3）患者在黃教授門診處治療期間，合用其他醫(yī)生的中藥治療者;（4）放、化療治療后6個月以下者;（5）合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重心腦血管疾病。

1.5? 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范化處理

按照肺癌病史收集相關(guān)臨床資料，Excel建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，將醫(yī)案中涉及的藥名等數(shù)據(jù)項目進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化處理，所有中藥名稱以國家衛(wèi)生和計劃生育委員會“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]記載的為準(zhǔn)。例如將“白人參”統(tǒng)一命名為“人參”，“炙麻黃”統(tǒng)一命名為“麻黃”。

1.6? 數(shù)據(jù)分析方法

采用數(shù)據(jù)挖掘中的Apriori算法，使用SPSS Clementine Cliene 12.0軟件對145味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)定最小支持度為30%，最小置信度為80%，分別進(jìn)行二項、三項、四項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出滿足條件的項集，也就是黃教授處方中常用藥對和藥物組。為中藥臨床治療肺癌的藥物加減及藥對使用提供依據(jù)。

1.7? 可信度驗證方法

將關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得結(jié)果與黃教授進(jìn)行交流、驗證與分析，從病例來源真實性、處方資料完整性、藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果分析合理性、數(shù)據(jù)挖掘結(jié)論分析吻合性等方面來驗證。

2 結(jié)果

2.1? 常用藥物使用頻次和功效分類

500張?zhí)幏焦彩褂弥兴?45味，累計用藥共8 543頻次。使用頻率≥20%的單味藥有28味，共5 914頻次，占總用藥頻次的69.23%。按《中藥學(xué)》[6]對28味高頻中藥進(jìn)行藥物功效分類統(tǒng)計，并計算其均數(shù)（均數(shù)=頻數(shù)/處方總數(shù)）。使用頻次最高的中藥類別是補(bǔ)氣藥，均數(shù)為2.63;其次是利肺止咳平喘藥，均數(shù)為2.26;健脾和胃藥，均數(shù)為1.92;再次是化痰散結(jié)藥、清熱藥和活血化瘀藥，均數(shù)分別是1.72、1.70和0.92。即平均每張?zhí)幏郊s使用15味中藥，其中至少3味補(bǔ)氣藥，3味利肺止咳平喘藥，2味健脾和胃藥，2味清熱藥，2味化痰散結(jié)藥，至少1味活血化瘀藥。

補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥主要為北沙參、太子參、人參、黨參、黃芪;健脾和胃藥主要有白術(shù)、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、谷芽、甘草;清熱藥主要為黃芩、金銀花、生石膏、蘆根、天花粉;化痰散結(jié)藥主要有法半夏、浙貝母、膽南星;利肺止咳平喘藥主要有桑白皮、紫菀、百部、百合、麻黃、杏仁;活血化瘀藥主要有丹參、郁金、沒藥。結(jié)果見表1-2。

2.2? 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以黃教授治療肺癌醫(yī)案中145味藥物作為研究對象，采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將前項最小支持度設(shè)置為30%，規(guī)則的最小置信度設(shè)置為80%，分別進(jìn)行二項關(guān)聯(lián)、三項關(guān)聯(lián)及四項關(guān)聯(lián)分析。

2.2.1? 藥物的二項關(guān)聯(lián)分析? 從關(guān)聯(lián)角度看，常用藥對配伍多為相須、相使，如法半夏和桑白皮清肺化痰，北沙參和桑白皮、法半夏和北沙參、桑白皮和太子參、浙貝母和太子參清肺熱養(yǎng)胃陰，法半夏和浙貝母，法半夏和黃芩清熱化痰散結(jié)，北沙參和太子參補(bǔ)氣潤肺生津，法半夏和人參補(bǔ)氣化痰散結(jié)，法半夏和雞內(nèi)金行氣導(dǎo)滯。結(jié)果見表3。

2.2.2? 藥物的三項關(guān)聯(lián)分析? 如表4所示，居于前10位治療肺癌的常見3味中藥組合，分別是北沙參+桑白皮+法半夏，北沙參+浙貝母+桑白皮，法半夏+浙貝母+桑白皮，桑白皮+太子參+北沙參，桑白皮+浙貝母+北沙參，法半夏+浙貝母+北沙參，太子參+浙貝母+北沙參，浙貝母+黃芩+法半夏，法半夏+黃芩+浙貝母，法半夏+黃芩+桑白皮。分別是補(bǔ)氣養(yǎng)陰、潤肺止咳、化痰散結(jié)、清熱解毒類藥物的組合。

2.2.3? 藥物的四項關(guān)聯(lián)分析? 表5所示，居于前10位治療肺癌的常見4味中藥組合，分別是法半夏+浙貝母+北沙參+桑白皮，太子參+浙貝母+北沙參+桑白皮，太子參+浙貝母+北沙參+法半夏，桑白皮+太子參+北沙參+法半夏，北沙參+黃芩+桑白皮+法半夏，浙貝母+黃芩+桑白皮+法半夏，法半夏+太子參+浙貝母+桑白皮，浙貝母+黃芩+北沙參+法半夏，太子參+黃芩+北沙參+桑白皮，浙貝母+黃芩+北沙參+桑白皮。主要是補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、化痰散結(jié)藥、清熱解毒藥、利肺止咳平喘藥之間的配伍。體現(xiàn)了補(bǔ)氣養(yǎng)陰，化痰散結(jié)的治療大法。

3 討論

肺癌在中醫(yī)學(xué)中隸屬于“肺巖”“息賁”“肺積”等病證范疇[7]，肺癌的病位主要在肺，涉及脾、胃、肝、腎[8]。黃教授認(rèn)為中醫(yī)病機(jī)多歸于“虛、痰、瘀、毒[9]”，治療以扶正驅(qū)邪為治療原則，扶正則首護(hù)元?dú)猓?qū)邪以化痰散結(jié)、瀉肺平喘為主。

3.1? 處方遣藥，首護(hù)元?dú)?/p>

統(tǒng)計結(jié)果顯示，28味高頻中藥中有5味補(bǔ)氣藥（太子參、人參、黨參、黃芪、北沙參），6味健脾和胃藥（白術(shù)、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、谷芽、甘草），占總用藥頻率的26%。黃教授認(rèn)為肺癌屬慢性復(fù)雜難治性疾病，多數(shù)肺癌患者就診時已處于中晚期，多失去最佳手術(shù)治療機(jī)會，經(jīng)過放、化療后，氣陰耗傷，而邪未能去或去而未盡，即體內(nèi)正氣虛損與邪氣留并存，而機(jī)體正氣虛主要是指元?dú)馓澨揫10]。黃教授補(bǔ)元?dú)庖皇巧糜萌藚⒅毖a(bǔ)元?dú)?，二是健脾和胃使脾胃之氣進(jìn)而充養(yǎng)元?dú)狻＠铌秸J(rèn)為脾胃為人體氣機(jī)升降之樞紐，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，后天脾胃之氣對先天之元?dú)馄鸬匠漯B(yǎng)作用。黃教授治療肺癌重視補(bǔ)氣健脾和胃，多用益氣健脾之藥，一則五臟六腑有氣血生化之源，二可助他藥升降有調(diào)而直達(dá)病所。北沙參、黨參、太子參、人參、丹參、玄參多參同用，各有側(cè)重：人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，生津補(bǔ)血;太子參補(bǔ)氣健脾，生津潤肺;黨參補(bǔ)脾肺氣，補(bǔ)血生津;北沙參養(yǎng)陰清肺，益胃生津;玄參清熱涼血，瀉火解毒，滋陰，軟堅散結(jié);丹參活血化瘀止痛。

3.2? 化痰散結(jié)，擅用法半夏

黃教授認(rèn)為痰、瘀、毒互結(jié)是肺癌形成的重要因素[12-13]。黃教授治療肺癌多從痰辨治，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，500診次處方中，使用頻次最多的法半夏，占總處方頻次的81.6%。法半夏辛溫有小毒，歸脾胃肺經(jīng)，功效化痰散結(jié)、降逆消痞，擅長燥濕化痰，為治療濕痰、寒痰的重要藥物[6]。用量10～20 g，先煎，一般與陳皮相須為用。痰有寒痰、熱痰、濕痰等區(qū)別，黃教授辨證加減予以浙貝母、瓜蔞、桑白皮、紫蘇子、紫菀、款冬花、百部等化痰散結(jié)。痰多胸悶、頭暈者，法半夏與白術(shù)配伍;痰熱犯肺的咳嗽痰黃，痰稠難吐，法半夏與黃芩、膽南星配伍。浙貝母清肺化痰，桑白皮利肺氣、降肺火，兩藥合用則清肺化痰力強(qiáng)，治痰熱郁肺之咳喘痰稠。黃教授常用法半夏、膽南星燥濕化痰，桑白皮瀉肺平喘，用浙貝母、天花粉、黃芩清熱化痰，再加法半夏，以增化痰之力，寒熱互用，不因偏于寒熱而傷其陰陽，又可增強(qiáng)化痰之效。

3.3? 辨證施藥，“守方”與“試藥”相結(jié)合

根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果，二、三、四項藥物關(guān)聯(lián)支持度最高的分別是法半夏和桑白皮配伍，北沙參、桑白皮和法半夏配伍，法半夏、浙貝母、北沙參和桑白皮配伍。法半夏配桑白皮，清肺化痰平喘。北沙參、桑白皮、法半夏三藥聯(lián)用，補(bǔ)氣健脾，化痰散結(jié)。法半夏、浙貝母、北沙參、桑白皮四藥合用，肅降肺火，清肺化痰，同時以北沙參補(bǔ)氣養(yǎng)陰，標(biāo)本兼顧。關(guān)聯(lián)結(jié)果支持度前10位的7味藥物是法半夏、桑白皮、北沙參、浙貝母、太子參、黃芩，黃教授在中晚期肺癌的選方注重補(bǔ)氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、瀉肺平喘治法的運(yùn)用。常用以上中藥組合守住個性化方藥相對穩(wěn)定的主體部分，同時根據(jù)患者新出現(xiàn)的病情、癥狀靈活給予藥味與劑量加減，正是中醫(yī)辨證論治精神的體現(xiàn)。臨床上中晚期肺癌的常見主要癥狀有：咳嗽、咯痰、喘促、咳血、發(fā)熱、胸痛、乏力、納差等[11]。黃教授對于咳嗽者常用紫菀、款冬花、百部、百合、知母潤肺止咳;咳痰常用法半夏、陳皮、浙貝母、膽南星燥濕化痰散結(jié);喘促則以桑白皮肅降肺氣，瀉肺平喘;咳血以白及止血;實熱常用黃芩、黃連、黃柏、生石膏、天花粉清熱解毒;虛熱常以生地黃、玄參、牡丹皮清熱涼血;胸痛以莪術(shù)、三棱破血行氣，散瘀止痛;乏力以人參、黨參、太子參、北沙參、黃芪升補(bǔ)元?dú)?納差以黨參、白術(shù)、茯苓、雞內(nèi)金、谷芽健脾和胃，茯苓、豬苓利水祛濕;麥冬、百合益氣養(yǎng)陰;郁金、乳香，沒藥活血化瘀通絡(luò);癌癥患者多郁，以香附調(diào)暢情志，郁金、合歡花等疏肝理氣，陳皮理氣，補(bǔ)而不滯;酸棗仁、遠(yuǎn)志安神助眠。

統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃教授常用枯黃芩，很少用到白花蛇舌草、半枝蓮等，向黃教授求證其原因，肺癌患者常有肺熱，肝經(jīng)火熱，肺熱迫血而出血，黃芩偏于清上焦肺熱和肝膽經(jīng)熱邪，兼有止血之功，常配伍法半夏燥濕化痰，散結(jié)止咳。而白花蛇舌草、半枝蓮兩藥雖對腫瘤有一定療效，但多適用于有熱證者，不適于寒證或虛證明顯者，因其藥性苦寒傷陽，長時間服用則會使人陽氣受損，脾胃功能損傷，更不能用西藥藥理知識指導(dǎo)中藥處方用藥，故在臨證治療中晚期肺癌患者很少用此兩味中藥。

綜上所述，藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果體現(xiàn)了黃立中教授治療中晚期肺癌補(bǔ)氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、瀉肺平喘的治療法則并對癥加減，這與肺癌的虛痰瘀毒的病機(jī)相符。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果從關(guān)聯(lián)角度證明了理法方藥的一致性。本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法提取出黃教授治療中晚期肺癌的常用中藥對和藥物組合，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果初步反映了黃立中教授治療中晚期肺癌的中藥用藥規(guī)律，為臨床中藥治療肺癌提供了一定的借鑒作用。

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（本文編輯? 李路丹）