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        組蛋白去甲基化酶6抑制劑的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)活性研究

        2020-10-09 10:07:00李博志蘇禮君王金凱
        健康之友·下半月 2020年9期
        關(guān)鍵詞:生物活性

        李博志 蘇禮君 王金凱

        【摘 要】為深入探討組蛋白去甲基化酶6抑制劑的相關(guān)活性,此次研究在分析KDM6去甲基化作用機(jī)制的基礎(chǔ)上,以已知的JMJDs強(qiáng)效抑制劑2,4-PCA,IOX1,GSK-J1作為先導(dǎo)化合物,通過‘點擊化學(xué)策略進(jìn)行先導(dǎo)化合物的合理結(jié)構(gòu)改造。并根據(jù)KDM6亞族的已知結(jié)構(gòu)特征,進(jìn)行抑制劑分子片段的合理設(shè)計與結(jié)構(gòu)優(yōu)化(SBDD),以提高小分子化合物對KDM6亞族的選擇性與抑制活性。

        【關(guān)鍵詞】蛋白去甲基化酶;KDM6B;生物活性

        【中圖分類號】Q55?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1002-8714(2020)09-0126-01

        表觀遺傳組蛋白去甲基化酶JMJDs因具有廣泛的生理活性,近年來,其相關(guān)的研究工作發(fā)展迅速,但目前包括KDM6在內(nèi)的JMJDs的詳細(xì)生物學(xué)功能及與諸多生命現(xiàn)象之間的確切關(guān)系仍未完全闡明,而JMJD靶向探針分子的研發(fā)是解決上述問題的有效手段,此次研究主要對組蛋白去甲基化酶KDM6抑制劑的相關(guān)活性進(jìn)行研究。

        1 組蛋白去甲基化酶

        表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域中,組蛋白賴氨酸的甲基化修飾是組蛋白共價修飾的一種重要形式,可調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá),在包括胚胎發(fā)育、干細(xì)胞分化、DNA損傷修復(fù)、腫瘤形成發(fā)展等多種生命過程中起著重要作用[1]。組蛋白賴氨酸的甲基化修飾是一個動態(tài)可逆的過程,甲基化/去甲基化修飾過程由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases,HMTs)與組蛋白去甲基化酶(histone lysine demethylases,KDMs)協(xié)同催化調(diào)控。組蛋白去甲基化酶JMJDs屬于金屬氧化酶,其催化過程需要二價鐵離子和α-酮戊二酸(α-KG)的共同參與[2]。目前所報道的小分子抑制劑絕大多數(shù)為底物α-酮戊二酸的競爭性抑制劑,通過模仿上述α-酮戊二酸與金屬蛋白酶的結(jié)合方式,對JMJDs的催化活性產(chǎn)生抑制作用。

        2 組蛋白去甲基化酶KDM6B與其底物多肽的識別及結(jié)合方式

        已知KDM6亞族中的KDM6A、KDM6B及KDM6C的催化結(jié)構(gòu)域具有高度的同源相似性,(化合物GSK-J1對KDM6A、KDM6B及KDM6C具有相似程度的抑制活性)。為深入研究KDM6B生物活性,下面將其作為該亞族的代表性靶蛋白,進(jìn)行了KDM6亞族選擇性抑制劑的合理結(jié)構(gòu)設(shè)計。

        根據(jù)KDM6B已知的3D結(jié)構(gòu)特點,在其蛋白表面由R1246與P1388等氨基酸殘基共同構(gòu)成了一狹窄的底物結(jié)合口袋,而這一特殊的口袋結(jié)構(gòu)也是KDM6亞族所特有的。底物結(jié)構(gòu)中的S28等氨基酸殘基片段嵌入了由R1246與P1388等氨基酸殘基所共同構(gòu)成的狹窄口袋中。在該結(jié)構(gòu)中,抑制劑GSK-J1的苯環(huán)側(cè)鏈部分恰好同樣嵌入了由R1246與P1388等氨基酸殘基所共同構(gòu)成的狹窄口袋中,占據(jù)了該狹腔部分并競爭性的阻礙了底物與KDM6B蛋白的有效結(jié)合,從而GSK-J1對KDM6亞族產(chǎn)生了一定的選擇性抑制作用[3]。

        3 組蛋白去甲基化酶KDM6生物活性及分子對接

        目前PDB蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(Protein databank)已收錄了數(shù)種KDM6B的蛋白晶體結(jié)構(gòu),通過前期大量的對接實驗比較,發(fā)現(xiàn)其中已解析的KDM6B與GSK-J1共聚物的蛋白晶體結(jié)構(gòu)(PDB代碼:4ASK,分辨率:1.86?)可提供充足的對接空間以用于不同結(jié)構(gòu)衍生物的對接實驗研究,因此本課題選取上述已解析的晶體結(jié)構(gòu)作為蛋白靶點,進(jìn)行了先導(dǎo)衍生物的對接研究工作。

        在對接研究的起始階段,首先提取了KDM6B蛋白復(fù)合物晶體4ASK中的配體GSK-J1,并提取該配體進(jìn)行了再次的對接實驗,以驗證對接方法的可靠性與準(zhǔn)確性。分子對接后選取打分最高的一組與原配體分子進(jìn)行疊合,發(fā)現(xiàn)對接的配體與原配體以相同的作用方式可近似完全疊合,其RMSD值為0.79 (小于1)。因此,實驗結(jié)果證明了該對接軟件及對接方法的可靠性與準(zhǔn)確性。

        在此基礎(chǔ)上,通過對接軟件對大量先導(dǎo)衍生物進(jìn)行了能量優(yōu)化及后續(xù)的對接實驗研究,發(fā)現(xiàn)其中含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)且具有適當(dāng)長度的簡單鏈狀衍生物均能夠較好的模擬底物2-OG的作用方式,與相應(yīng)的氨基酸殘基(N1400、K1381、T1387)形成氫鍵作用,同時與金屬離子產(chǎn)生配位作用。更重要的是,通過對接實驗發(fā)現(xiàn),適當(dāng)長度的側(cè)鏈片段能夠較好的模擬GSK-J1的苯環(huán)部分,使其末端的苯環(huán)以相似的伸展方式嵌入到R1246與P1388等氨基酸殘基形成的蛋白表面狹腔中。

        4 結(jié)論

        研發(fā)新型、高效的組蛋白去甲基化酶KDM6選擇性抑制劑,不僅可以作為有力的分子探針用于闡明KDM6的詳細(xì)生物學(xué)功能,對惡性腫瘤等重大疾病的診斷、防治及預(yù)后判斷都具有重要的指導(dǎo)意義,而且作為治療藥物,尤其是新型抗腫瘤藥物進(jìn)行新藥開發(fā)的應(yīng)用前景也十分廣闊。

        參考文獻(xiàn)

        [1] 申婕,曾志輝,楊雷,等.賴氨酸特異性去甲基化酶6A及其在白血病中的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報, 2019, 41(4):548-555.

        [2] T唐宇,胡赟,羅丹,等.糖尿病環(huán)境下成骨細(xì)胞KDM6B表達(dá)的變化[J]. 四川大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版, 2019, 50(5):660-665.

        [3] Labban D A , Jo S H , Ostano P , et al. Notch-effector CSL promotes squamous cell carcinoma by repressing histone demethylase KDM6B[J]. Journal of Clinical Investigation, 2018, 128(6):2581-2599。

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