曹珊 劉玉

[摘要]目的 探討不同劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法治療膜性腎病的效果。方法 選擇我院2016年1月～2018年6月收治的32例膜性腎病患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各16例。兩組均行環(huán)磷酰胺沖擊療法，基于此，對照組給予足劑量激素[1 mg/（kg·d）醋酸潑尼松龍片]，觀察組給予中等劑量激素[0.5mg/（kg·d）醋酸潑尼松龍片]。比較兩組臨床療效、血脂指標、骨密度測定值降低時間以及不良反應。結(jié)果 治療后，兩組總緩解率及血清肌酐（Cr）水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白（LDL）水平均低于治療前，且觀察組的TC、TG以及LDL水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組骨密度測定值降低時間晚于對照組，不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 足劑量激素與中等劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法治療膜性腎病效果相當，但使用中等劑量激素可有效調(diào)節(jié)血脂水平，延緩骨質(zhì)疏松，降低不良反應發(fā)生率。

[關鍵詞]膜性腎病;不同劑量;激素;環(huán)磷酰胺;血脂指標;骨密度;不良反應

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（a）-0027-04

Clinical effect of hormone at different doses combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of membranous nephropathy

CAO Shan? ?LIU Yu

Department of Nephrology， Pingxiang People′s Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang? ?337000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of hormone at different doses combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment membranous nephropathy. Methods Totally 32 patients with membranous nephropathy admitted into our hospital from January 2016 to June 2018 were selected. They were divided into two groups by a random number table， 16 cases in each group. Both groups received Cyclophosphamide pulse therapy. Based on that， the control group was given a sufficient dose of hormone [1 mg/（kg·d） Prednisolone acetate tablets]， and the observation group was given a medium dose of hormone [0.5 mg/（kg·d） Prednisolone acetate tablets]. The clinical efficacy， blood lipid indexes， the time of bone mineral density reduction， and adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the total remission rate and serum creatinine （Cr） level of the two groups had no significant differences （P>0.05）. After treatment， the total cholesterol （TC）， triglycerides （TG） and low-density lipoprotein （LDL） levels were lower than those before treatment， and the levels of TC， TG， and LDL in the observation group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The time of bone mineral density reduction in the observation group was later than that of the control group， and the total incidence of adverse reactions was lower than that of the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Combined with Cyclophosphamide pulse therapy， the adequate-dose hormone treatment and the medium-dose hormone treatment have equivalent effect on membranous nephropathy， but using medium-dose hormone treatment can effectively regulate blood lipid levels， delay the occurrence of osteoporosis， and reduce the incidence of adverse reactions.

[Key words] Membranous nephropathy; Different doses; Hormone; Cyclophosphamide; Blood lipid indexes; Bone mineral density; Adverse reactions

膜性腎病多見于中老年人群，患者早期腎臟結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能受損較輕，但隨著病情不斷發(fā)展，尿蛋白程度及持續(xù)時間加重，腎功能減退，如不能及時予以治療，可誘發(fā)腎病綜合征，威脅患者身心健康[1]。現(xiàn)階段，臨床多通過糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺幫助患者調(diào)節(jié)血壓及血脂，控制病情進展，繼而改善其臨床癥狀[2]。但由于現(xiàn)有研究均未對聯(lián)合治療的激素的起始劑量有明確標準，且相關治療效果及安全性的比較也較少，故該治療方案總體應用效果仍不甚理想。因此，積極尋找最佳用藥劑量、控制并優(yōu)化膜性腎病患者的預后情況仍是臨床腎病工作者面臨的問題。本研究通過對比足量劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法及中等劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法治療膜性腎病的臨床療效，探討兩種治療方案的應用價值，為未來膜性腎病的治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準后，選擇我院2016年1月～2018年6月收治的32例膜性腎病患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組：16例，男9例，女7例;年齡21～60歲，平均（45.08±3.22）歲;病程6～15個月，平均（10.69±2.34）個月。觀察組：16例，男10例，女6例;年齡20～59歲，平均（45.06±3.19）歲;病程6～15個月，平均（10.72±2.30）個月。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①均符合相關診斷標準[3];②年齡18～60歲;③無使用免疫抑制劑及細胞毒藥物治療的禁忌證;④患者及家屬自愿簽署知情同意書，并愿積極配合后續(xù)治療。排除標準：①繼發(fā)性膜性腎病;②入組前已使用免疫抑制劑的患者;③合并有嚴重肝腎功能損害的患者;④惡性腫瘤患者;⑤孕婦、哺乳期患者;⑥有精神疾病史的患者。

1.2方法

給予兩組患者注射用環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022233，生產(chǎn)批號：20150408、20170602，規(guī)格：0.1 g），行沖擊療法，即靜脈滴注注射用環(huán)磷酰胺0.75 g/m2，1次/月，半年后改為每3個月1次，總劑量8～10 g，療程18個月。基于此，給予對照組足劑量激素，即醋酸潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020771，生產(chǎn)批號：20151002、20170105，規(guī)格：5 mg）1 mg/（kg·d）（起始劑量），療程8～12周，后逐漸減量。給予觀察組中等劑量激素，即醋酸潑尼松龍片0.5 mg/（kg·d）（起始劑量），療程6個月，后逐漸減量。

1.3觀察指標及評價標準

治療1、3、6、9、12、18個月后進行隨訪，分別進行療效判定。①完全緩解：水腫消失，24 h尿蛋白定量（24 hour urinary protein quantity，24 h UPQ）<0.3 g，血清清蛋白（albumin，ALB）>35 g/L，腎功能正常;②部分緩解：水腫減輕，24 h UPQ下降≥50%，ALB 30～35 g/L，腎功能好轉(zhuǎn)或無變化;③未緩解：水腫無緩解，24 h UPQ下降<50%，ALB<30 g/L，腎功能惡化。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較兩組治療前、治療18個月后血脂指標，包括血清肌酐（serum creatinine，Cr）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）以及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，采用MS-480B全自動生化分析儀（寧波美康盛德生物科技有限公司）進行測定。比較兩組患者骨密度測定值降低時間。比較兩組胃腸道癥狀、感染、肝功能損害以及繼發(fā)性糖尿病發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用百分（%）比表示，采用Fisher檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效的比較

治療18個月后，兩組總緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組Cr、TC、TG、LDL的比較

治療前，兩組Cr、TC、TG、LDL比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療18個月后，兩組Cr水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組TC、TG以及LDL水平均低于治療前，且觀察組的TC、TG以及LDL水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組骨密度測定值降低時間的比較

治療后，觀察組骨密度測定值降低時間[（102.70±9.45）d]晚于對照組[（76.54±7.48）d]，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.682，P=0.000）。

2.4兩組不良反應發(fā)生情況的比較

治療后，觀察組不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

膜性腎病屬病理形態(tài)學診斷名詞，其特征性的病理改變是腎小球毛細血管襻上皮側(cè)可見大量的免疫復合物沉積[4]。該沉積物局限于腎小球基底膜的上皮側(cè)，一般不伴有腎小球固有細胞增殖和局部炎性反應，但可導致腎小球基底膜增厚，足細胞功能受損，同時破壞腎小球濾過膜屏障的完整性，導致血漿蛋白質(zhì)濾出，超出近端腎小管重吸收能力，進而產(chǎn)生大量蛋白尿，誘發(fā)腎病綜合征[5-6]。

環(huán)磷酰胺為臨床常用免疫抑制劑及抗腫瘤藥物，可對細胞周期產(chǎn)生非特異性作用，通過水解轉(zhuǎn)化為磷酰胺氮芥，交叉聯(lián)結(jié)脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），從而干擾核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）與DNA功能，同時降低其有效合成率，進而抑制細胞增殖[7-8]。此外，該藥可殺滅抗原敏感性小淋巴細胞，阻礙其轉(zhuǎn)化為免疫母細胞，進而減輕機體免疫反應，改善患者臨床癥狀[9]。糖皮質(zhì)激素可有效抑制結(jié)締組織增生，降低成纖維細胞活性，減少纖維蛋白沉著，進而改善組織修復能力[10]。同時，該類藥物具有較強抗炎及抗過敏作用，可有效降低細胞膜及毛細血管通透性，減輕炎癥滲出，維持溶酶體膜的穩(wěn)定性，進而減少尿蛋白，改善腎功能[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組總緩解率及Cr水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的TC、TG以及LDL水平均低于治療前，且觀察組的TC、TG以及LDL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;此外，觀察組骨密度測定值降低時間晚于對照組，不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示足劑量激素與中等劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法治療膜性腎病效果相當，但使用中等劑量激素可有效調(diào)節(jié)血脂水平，延緩骨質(zhì)疏松，降低不良反應發(fā)生率。ALB為機體重要營養(yǎng)物質(zhì)，同時具有維持血漿膠體滲透壓、解毒等作用，其水平下降對反映肝腎病變程度具有重要臨床意義[13]。由于糖皮質(zhì)激素可有效刺激肝細胞內(nèi)ALB信使RNA的合成，促進血管外ALB內(nèi)流及蛋白質(zhì)分解，因而可有效調(diào)節(jié)ALB水平，同時改善其合成環(huán)境[14-15]。研究表明，大劑量使用糖皮質(zhì)激素可引發(fā)代謝紊亂，誘發(fā)高血脂、高血壓、骨質(zhì)疏松等不良反應[16]。本研究采用0.5 mg/（kg·d）小劑量醋酸潑尼松龍片，利于減輕糖皮質(zhì)激素血藥含量，進而控制機體TC、TG以及LDL水平，延緩骨量丟失。Cr為腎臟功能重要指標，其水平升高提示腎功能出現(xiàn)損壞[17-18]。本研究中，患者治療前、后Cr含量差異較小，提示未出現(xiàn)嚴重腎毒性反應。

綜上所述，足劑量激素與中等劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法治療膜性腎病效果相當，但使用中等劑量激素可有效調(diào)節(jié)血脂水平，延緩骨質(zhì)疏松，降低不良反應發(fā)生率，值得推廣使用。

[參考文獻]

[1]崔詩淇，聞心雨，王艷秋.特發(fā)性膜性腎病的治療新進展[J].醫(yī)學綜述，2018，24（21）：4250-4255.

[2]羅建成.特發(fā)性膜性腎病患者應用環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床效果[J].黑龍江醫(yī)藥，2017，30（1）：83.

[3]解放軍腎臟病研究所學術委員會.特發(fā)性膜性腎病的診斷及治療規(guī)范[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2004，13（6）：558-559.

[4]王宏.特發(fā)性膜性腎病患者應用環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床效果[J].臨床醫(yī)藥文獻雜志，2017， 4（78）：1524.

[5]薛明偉，郭更新，劉愛翔，等.單用環(huán)孢霉素治療特發(fā)性膜性腎病患者效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2019，59（11）：69-72.

[6]郭艷紅，鄭丹俠，王悅.年輕人膜性腎病的臨床病理特點及治療效果[J].中國血液凈化，2017，16（4）：242-246，272.

[7]劉威，劉昊虹，周兵，等.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的療效分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（4）：338-339.

[8]陸曉華，鄭亞莉，高永財，等.環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對比環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病有效性與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2019，30（10）：1407-1411.

[9]郭曉姣，王利華.不同免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效比較[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（6）：514-517.

[10]余登，張尚瑜，鄧秀清.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效觀察[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2018，15（2）：41-43.

[11]李爭，賈英輝，楊立豹，等.針刺穴位配合甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺治療重度膜性腎病35例療效觀察[J].安徽醫(yī)藥，2018， 22（6）：1174-1178.

[12]毛文麗，杜琳娜，張真真，等.他克莫司或環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].臨床腎臟病雜志，2018，18（12）：756-760.

[13]吳剛，王利平，趙成志，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素治療膜性腎病的療效觀察及血清PLA2R 25（OH）D3 NGAL水平變化分析[J].河北醫(yī)學，2019，25（1）：54-58.

[14]賀紅光，黃億蕓，曾春，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效的影響因素分析[J].中華腎臟病雜志，2019，35（1）：9-17.

[15]左建嬌，趙政，孫汝，等.芪苓通絡方聯(lián)合甲潑尼龍與環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病中高?；颊吲R床觀察[J].中華中醫(yī)藥學刊，2018，36（11）：2723-2725.

[16]郭景鴿.小劑量激素聯(lián)合環(huán)孢素A與環(huán)磷酰胺對膜性腎病治療的臨床療效影響[J].中國藥物與臨床，2019，19（6）：974-976.

[17]婁成利，徐業(yè)，黃科，等.健脾益氣清熱活血法聯(lián)合不同免疫抑制劑治療IMN臨床療效及安全性評估[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（9）：130-133，136.

[18]郝海英.注射用紅花黃色素聯(lián)合環(huán)孢素A和潑尼松治療老年膜性腎病的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（9）：1726-1729.

（收稿日期：2020-01-08）