王銳，劉宇軒，李永吉，楊婧

(黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040)

類風濕關節(jié)炎是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鳎P節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病[1-2]。病情活動期該病表現(xiàn)為早晨明顯僵硬，患者有血沉升高，貧血、關節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。該病病程長，反復發(fā)作。如不及時進行控制，會造成關節(jié)變形，使患者勞動力喪失，令患者承受巨大的痛苦[3-4]。該病為難治性疾病，病情不可逆轉(zhuǎn)。因此，臨床治療主要以減輕關節(jié)炎癥反應為目的，控制疾病發(fā)展，保護患者關節(jié)和肌肉功能，最終緩解患者病情，降低疾病活動度[5]。

目前尚無治療RA的特效西醫(yī)方法，臨床上主要以非甾體類抗炎藥，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑藥為主，但這類藥物不良反應較大，易產(chǎn)生胃腸道刺激，長期使用此類藥物而導致的神經(jīng)系統(tǒng)，血液系統(tǒng)的毒副作用甚至已成為患者死亡的直接原因[6-8]。因此，期望尋找一種毒副作用很小的替代療法，穴位貼敷療法是中醫(yī)的重要組成部分，穴位貼敷療法以經(jīng)絡學說為核心，借助經(jīng)絡系統(tǒng)，將藥物貼敷在腧穴上，利用其對穴位的刺激作用，起到疏通經(jīng)絡，調(diào)和陰陽的作用[9]。與西藥相比，穴位貼敷療法在該病的治療上具有獨特的優(yōu)勢。穴位貼敷可以避免肝首過效應，減少不良反應，提高患處藥物的局部濃度，因此更適合長期用藥。近年來，關于穴位貼敷療法治療類風濕性關節(jié)炎的臨床報告越來越多。多項臨床隨機對照試驗的結(jié)果表明，穴位貼敷治療風濕性關節(jié)炎療效較好，不良反應少，安全性高，引起了廣泛的臨床上的關注[10-12]。但是，由于臨床療效差異和樣本量不足，穴位貼敷療法是否可以成為有效治療類風濕關節(jié)炎的療法仍存在爭議，且無循證醫(yī)學證據(jù)證明其有效性和安全性。因此，本研究將采用Meta分析的方法，檢索現(xiàn)有相關文獻，客觀評價穴位貼敷療法在類風濕關節(jié)炎治療中的有效性和安全性，為進一步的臨床研究和臨床應用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 試驗類型

臨床隨機對照實驗(randomized controlled trial RCT)。

1.1.2 研究對象

原始研究中被臨床診斷為類風濕性關節(jié)炎的患者，不對種族、性別、年齡及病程進行限制。

1.1.3 干預措施

治療組干預措施為單純穴位貼敷療法、穴位貼敷聯(lián)合其他中醫(yī)療法或在對照組的基礎上加穴位貼敷療法；對照組可采用中成藥、常規(guī)西藥等治療方法。

1.1.4 結(jié)局指標

①臨床總有效率；②病情活動評估:DAS28。根據(jù)歐洲抗風濕聯(lián)盟(european league against rheumatism, EULAR)推薦的標準評價疾病的活性。計算公式:DAS28 (3)=[0.56×sqrt(T28)+0.28×sqrt(SW28)+0.70×Ln(ESR)]×1.08+0.16。DAS28范圍從0～10分，得分越高表明病情活動度越高。DAS28<2.6病情緩解,DAS28>3.2疾病活動,DAS28>5.1疾病高度活動；③患者健康狀況評定量表評分HAQ量表；④VAS評分。

1.1.5 排除標準

①穴位貼敷療法為次要療法的研究；②關于穴位貼敷療法臨床療效的個案或經(jīng)驗報道；③綜述類、理論機制探討類文獻；④動物研究；⑤非隨機實驗研究；⑥同一項研究數(shù)據(jù)重復發(fā)表文獻；⑦數(shù)據(jù)有誤或無法獲得全文的研究；⑧結(jié)局指標不同文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)庫，維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，Pubmed，Cochrane圖書館，EMbase，Medline，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年4月，檢索語種為中、英文。以“類風濕性關節(jié)炎”“類風濕關節(jié)炎”“穴位貼敷”“穴位敷貼”“貼敷療法”為中文檢索詞；以“Rheumatoid arthritis”“acupoint application”“point application”“point application therapy”“acupoint sticking therapy”“erternal application”“Randomized controlled trial”為英文檢索詞，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫日期起至2019年4月。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)預先制定的檢索策略及納入、排除標準獨立提取資料，閱讀所檢索到的文獻的文題及摘要，首先排除掉明顯不相關的文獻后，再進一步對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。

對納入的文獻進行數(shù)據(jù)信息的提取，提取的內(nèi)容包括作者信息、發(fā)表年份、診斷標準、療效、對照組及干預組病例數(shù)、治療組及對照組干預措施、結(jié)局指標及納入文獻的方法學特征。

1.4 多臂實驗數(shù)據(jù)提取

納入的研究同時包含2個或以上干預組時，選用Cochrane Handbook推薦的方法進行處理：①選擇與研究相關的一組干預組納入研究，排除其他干預組；②當干預組均與研究相關時，將其“共享”的對照組分為兩個或多個小樣本組，納入兩個或多個進行分析比較。

1.5 質(zhì)量評價

使用Cochrane Cooperation的偏倚風險評估工具對納入研究的文獻進行個體偏倚風險評價。評價指標包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法(實施偏倚及測量偏倚)；④不完全結(jié)局資料；⑤選擇性結(jié)局報告；⑥其他偏倚,并做出作高風險、低風險和不清楚的判斷。

1.6 統(tǒng)計學分析

1.6.1 敏感性分析

當異質(zhì)性較大時，逐一剔除單個文獻進行敏感性分析，觀察單項研究對合并效應量的影響，分析Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健程度。

1.7 檢索結(jié)果

1.7.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，文獻篩選方法，初檢獲得相關文獻376篇，剔重后剩余篇196篇。閱讀題目和摘要進行初步篩選，排除掉明顯不符主題的研究共119篇，對剩余的77篇文獻閱讀全文進行進一步篩查，排除掉非隨機對照實驗、結(jié)局指標不符研究、目的不符研究、干預措施不符研究，最終納入17項研究。流程圖見圖1。

1.7.2 納入文獻信息特征

見表1。

1.7.3 納入研究質(zhì)量評價

在納入的17項研究中，8項研究中只提到隨機分組，1項研究按分層隨機分組方法進行分組，6項研究按照隨機數(shù)字表法進行分組，1項研究按就診順序進行隨機分組，1項研究按照區(qū)組隨機的方法(病人按季節(jié)分為 4個區(qū)組，分別進行隨機數(shù)字表排序)進行分組，在納入的研究中有2項研究因治療過程中的不良反應患者中途退出，納入的研究均未對是否運用了分配隱藏、盲法等方法進行說明。結(jié)果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本信息特征表

圖2 納入研究個體風險評價偏倚圖

1.8 納入研究的一般情況描述

1.8.1 樣本量

本文共納入了17項RCT研究，均為中文文獻，共納入1 801例類風濕性關節(jié)炎患者，其中試驗組共936例，對照組共865例，單個研究樣本量為30～148例。

1.8.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：1項研究采用2010年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的最新類風濕關節(jié)炎分類標準和評分系統(tǒng)標準；9項研究采用1987年美國風濕病學會類風濕性關節(jié)炎診斷標準；1項研究采用2010年中國風濕學會指定的診斷標準并參考我國衛(wèi)生部發(fā)布的指導原則 標準；1項研究采用( ACR/EULAR 2009年類風濕性關節(jié)炎新分類標準解讀》標準；1項研究采用《類風濕關節(jié)炎診斷及治療指南》標準;1項研究采用《風濕免疫科醫(yī)師效率手冊》；1項研究采用2009年ACR會議提出的類風濕關節(jié)炎診斷標準；其余研究未提及。

中醫(yī)診斷標準：5項研究采用《中醫(yī)病征診斷療效標準》標準；4項研究采用《中藥新藥臨床指導原則》標準；2項研究采用《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》標準；1項研究采用 《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準》標準；1項研究采用《 中醫(yī)內(nèi)科學》標準；其余未提及。

1.8.3 療效評價標準

1項研究采用《風濕科中醫(yī)診療方案》標準；5項研究采用《中藥新藥臨床研究指導原則》標準；2項研究采用1988年全國中西醫(yī)結(jié)合風濕類疾病學術(shù)會議標準；5項研究采用《中醫(yī)病證診斷診療標準》標準；余下研究未提及標準。

1.8.4 穴位選用情況

穴位的選用及使用頻次：足三里(10)、大椎、命門穴(8)、關元(7)、腎俞穴、外關(6)、陽陵泉、隔俞、阿是穴、雙側(cè)肺俞、昆侖、曲池(5)、脾俞穴、腰陽關、阿是穴(4)、內(nèi)外膝眼、肝俞、氣海、身柱、太溪穴、肩髃(3)、血海、至陽、風門、膏盲、心俞、百勞、環(huán)跳、申脈(雙側(cè))、小海(雙側(cè))(2)、委中、內(nèi)庭、解溪、大抒、膝陽關(雙側(cè))、陰市(雙側(cè))、陽池(雙側(cè))、陽溪(雙側(cè))、合谷 、大杼 、至陽、 胃俞、肩髎、肩貞、臑俞、少海、大陵、神門、太淵、八邪、梁丘、鶴頂、照海(1)。

1.8.5 貼敷藥物選用情況

外敷藥物的選用及使用頻次： 細辛(7)、乳香、沒藥(5)、生川烏、甘遂、白芥子、麝香、紅花(4)、當歸、生草烏、牛膝、冰片、延胡索、桂枝(3)、雷公藤、白花蛇、馬錢子威靈仙、續(xù)斷、獨活、薄荷、蜈蚣(2)、洋金花、虎杖、雞血藤、芥子、芫花、天麻、鹿茸，蟾酥、秦艽 、伸筋草、透骨草、地龍、生麻黃、生甘遂、川芎、丹參、桑枝、白附子、骨碎補、自然銅、地鱉蟲、海風藤、茯苓、薏苡仁、蒲公英、車前草、黃芪、黃芩、白芷、制川烏、制草烏、花椒、防己、青風藤、肉桂、防風、羌活(1)。

2 結(jié)局指標分析

2.1 臨床總有效率

在納入的17項研究中。共有17項研究[13-29]報道了穴位貼敷療法對類風濕性關節(jié)炎患者的臨床總有效率的影響。對其進行Meta分析，各實驗間異質(zhì)性為0%，故采用固定效應模型進行合并分析，兩組比較具有統(tǒng)計學意義(OR=3.75，95%Cl[2.82，4.99]，Z檢驗結(jié)果Z=9.07,P<0.01)，穴位組有效率優(yōu)于對照組，結(jié)果見圖3。根據(jù)不同的干預措施，進行分組分析。

圖3 穴位敷貼療法治療類風濕性關節(jié)炎有效率的Meta分析

2.1.1 單純穴位貼敷對比西藥

本項研究共納入了3個試驗[16,25,27]，各實驗間異質(zhì)性為47%，故采用固定效應模型進行合并分析，兩組比較無統(tǒng)計學意義(OR=1.82，95%Cl[0.84，3.92]，Z檢驗結(jié)果Z=1.52,P=0.13)，穴位組與對照組的療效相當。結(jié)果見圖4。

圖4 單純穴位貼敷對比西藥有效率的Meta分析

2.1.2 單純穴位貼敷對比中成藥

共有1項研究[15]報道了單純穴位貼敷對比中成藥的臨床有效率結(jié)果，結(jié)果顯示，兩組比較，差異無顯著性(U=0.936 1,P>0.05)。穴位貼敷療法對比中成藥對類風濕性關節(jié)炎的療效相當。

2.1.3 穴位貼敷聯(lián)合對照組西藥對比西藥

共納入了9項研究[13,17-18,20-23,26-27]，各實驗間異質(zhì)性為0%，故采用固定效應模型進行合并分析，兩組比較具有統(tǒng)計學意義(OR=3.21，95%Cl[2.18，4.74]，Z檢驗結(jié)果Z=5.89,P<0.01)，穴位貼敷聯(lián)合對照組西藥優(yōu)于西藥組，結(jié)果見圖5。

圖5 穴位貼敷聯(lián)合西藥對比西藥有效率的Meta分析

2.1.4 穴位貼敷聯(lián)合其他中醫(yī)療法對比西藥

共納入了3項研究[19,28-29]，各實驗間異質(zhì)性為0%，采用固定效應模型進行合并分析，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義(OR=5.41，95%Cl[2.36，12.41]，Z檢驗結(jié)果Z=3.99,P<0.01)，穴位貼敷聯(lián)合其他中醫(yī)療法優(yōu)于西藥組，結(jié)果見圖6。

圖6 穴位貼敷聯(lián)合其它中醫(yī)療法對比西藥有效率的Meta分析

2.1.5 穴位貼敷聯(lián)合其他中醫(yī)療法及對照組西藥對比西藥

共納入了2項研究[14,24]，各實驗間異質(zhì)性為0%，采用固定效應模型進行合并分析，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義(OR=7.88，95%Cl[3.82，16.25]，Z檢驗結(jié)果Z=5.59,P<0.01)，穴位貼敷療法聯(lián)合其他中醫(yī)療法及對照組西藥優(yōu)于西藥組，結(jié)果見圖7。

圖7 穴位貼敷聯(lián)合其它中醫(yī)療法及西藥對比西藥有效率的Meta分析

2.2 HAQ量表

共3項研究[17,21,29]報道了穴位貼敷療法對類風濕性關節(jié)炎患者HAQ量表評分結(jié)果的影響，對其進行Meta分析，各實驗間異質(zhì)性為96%，各研究間異質(zhì)性明顯(I2=96%)，故采用隨機效應模型進行合并分析，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義(MD=-2.71，95%Cl[-4.99，-0.44]，Z檢驗結(jié)果Z=2.34(P=0.02))，穴位貼敷療法組對優(yōu)于西藥組。

2.3 DAS28評價

共2項研究[13,26]報道了穴位貼敷療法對類風濕性關節(jié)炎患者DAS28評分結(jié)果的影響，對其進行Meta分析，各實驗間異質(zhì)性明顯(I2=74%)，故選用隨機效應模型進行合并分析，分析結(jié)果顯示，兩組間比較無統(tǒng)計學意義(MD=-0.23，95% CI[-0.67，0.21]，Z檢驗結(jié)果Z=1.02，P=0.31) ，穴位貼敷組對比西藥組無顯著性差異，兩組相當。

2.4 VAS評分

共納入了3項研究[13,21,23]，但因其采用的評分標準，測量方式及觀察的指標不同，無法對其進行Meta分析，故僅對其進行描述性分析，3項實驗均報道了VAS評分觀察組及對照組均比治療前下降，同時觀察組低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 安全性評價

共9項研究[15,18,22,25-29]報道了穴位貼敷療法的臨床安全性問題，其中1項研究[16]報道無不良反應的發(fā)生，8項研究報道穴位貼敷療法產(chǎn)生了不良反應，對其進行Meta分析，各實驗間異質(zhì)性為58%，選用隨機效應模型進行合并分析，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義(OR=0.39，95% CI[0.17，0.91]，Z檢驗結(jié)果Z=2.16，P=0.03)，分析結(jié)果表明西藥組安全性高于穴位貼敷組。結(jié)果見圖8。

圖8 穴位貼敷療法治療類風濕性關節(jié)炎安全性評價Meta分析

3 敏感性分析

3.1 HAQ量表分析

逐一剔除各項實驗，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性始終保持在90%以上，Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)健。

3.2 安全性評價

逐一剔除各項實驗，當去掉汪洪波1.2兩項研究后安全性評價的異質(zhì)性由58%分別降為37%，44%，表明此兩項研究可能為異質(zhì)性來源之一。

對比分析各納入實驗研究，試驗組用藥、貼敷時間及選穴差異可做導致異質(zhì)性發(fā)生的部分解釋。

4 討論

4.1 有效性分析

穴位貼敷療法為傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法之一，近年來關于穴位貼敷療法治療類風濕性關節(jié)炎的臨床報道日益增多，成為了一個研究熱點，但穴位貼敷療法能否成為有效的可以進行臨床推廣的治療類風濕性關節(jié)炎的臨床療法尚無明確的定論，故本文對其進行Meta分析，以期為進一步研究及臨床推廣提供更有力的證據(jù)。結(jié)果如下。

Meta分析結(jié)果顯示：①單純穴位貼敷組在有效率方面與中成藥、西藥組療效相當；②穴位貼敷聯(lián)合西藥在有效率方面優(yōu)于西藥組；③穴位貼敷療法聯(lián)合其它中醫(yī)療法時在有效率方面優(yōu)于西藥; ④穴位貼敷療法聯(lián)合其它中醫(yī)療法及西藥組有效率優(yōu)于西藥組；⑤穴位貼敷或聯(lián)合其他療法對于改善VAS評分和HAQ量表評分優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義;而在改善DAS28評分方面與對照組相當，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上，穴位貼敷療法對類風濕性關節(jié)炎的臨床治療確具有較好的療效，穴位貼敷療法聯(lián)合西藥或其它中醫(yī)療法有效率高于西藥組，但單純穴位貼敷療法與西藥相比療效相當，無明顯優(yōu)勢，但也有研究表明單純穴位貼敷有效率優(yōu)于對照組，此現(xiàn)象的發(fā)生可能與用藥及選穴的差異及病程的差異有關。

4.2 安全性評價

共8項研究[15,18,22,25-29],報道了穴位貼敷療法的臨床安全性問題，Meta分析結(jié)果顯示穴位貼敷療法具有一定的不良反應，但對其不良反應病例進行分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的不良反應均較輕微，多是在貼敷部位出現(xiàn)輕度過敏，如水泡、發(fā)紅、脫屑、腫脹、瘢痕等不良反應，而對照組則多出現(xiàn)胃腸道反應，血常規(guī)異常，肝功能異常等較為嚴重的不良反應，Meta分析僅對不良反應發(fā)生例數(shù)進行了量化分析，而忽略了兩組發(fā)生不良反應的嚴重程度，故現(xiàn)有的結(jié)論難以說明穴位貼敷療法相對于西藥療法的安全性問題。

4.3 局限性評價

①納入文獻質(zhì)量較低，樣本量偏少，因此，需要更多和更高質(zhì)量的臨床隨機對照研究來完善此分析；②類風濕關節(jié)炎的發(fā)展進程不一，本研究將其作為等同進行分析，沒有單獨討論；③各項研究間選穴、用藥及貼敷療程具有差異性，尚無統(tǒng)一的，公認的且具有代表性的標準，這可能是導致陰性結(jié)果的原因之一，也因此導致臨床指導意義較弱；④納入合并分析研究的部分數(shù)據(jù)是經(jīng)過換算得到的，可能與原始數(shù)據(jù)存在些許偏差。⑤用于診斷及判定療效的標準不一，尚無統(tǒng)一的共識。

4.4 展望

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明，穴位貼敷結(jié)合西藥或其他中醫(yī)療法治療類風濕性關節(jié)炎的臨床療效優(yōu)于西藥，且避免了西藥引起的一系列較為嚴重的胃腸道反應。展現(xiàn)了穴位貼敷療法治療該病的獨特優(yōu)勢,提示穴位貼敷療法用于臨床治療類風濕性關節(jié)炎是切實可行的,但由于研究的局限性,臨床應用指導意義較弱,因此,該結(jié)論需要進一步的更多更高質(zhì)量的隨機對照試驗的結(jié)果加以驗證。因此,在今后應制定更完整和統(tǒng)一的臨床標準,規(guī)范研究試驗設計,注重隨機分配方法的應用,分配隱藏的實施和盲法的設置,提高實驗方法的質(zhì)量,進一步闡明應用穴位貼敷療法治療類風濕性關節(jié)炎的臨床療效,使結(jié)論更加可信,且應注意穴位貼敷治療與皮膚接觸所引起的過敏問題，力求改善這一缺點，使得穴位貼敷療法的安全性得到充分保障，為其臨床的應用打下堅實的基礎。