方楚龍，李亞雄，王小燕，汪 毅，王 釗，萬子琳，林 黎，周財(cái)勤，劉 碧

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心臟大血管外科麻醉，云南昆明 650051）

七氟烷是一種新型吸入麻醉劑，呼吸道的刺激溫和、誘導(dǎo)麻醉快、蘇醒早等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于小兒麻醉[1]。研究表明七氟烷預(yù)處理或后處理均可產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[2-3]，但這些數(shù)據(jù)大多來自成人，小兒吸入七氟烷，尤其是先天性心臟病患兒全程吸入對心肌的保護(hù)及抗炎作用的報(bào)道較少。體外循環(huán)心臟手術(shù)中缺血再灌注過程會導(dǎo)致心肌損傷及全身性炎癥反應(yīng)（SIRS），心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）是心肌損傷的標(biāo)志物[4]，敏感性和特異度都較高，白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）是現(xiàn)公認(rèn)的能較好反映SIRS 的重要指標(biāo)[5]，本實(shí)驗(yàn)擬在小兒先天性心臟病矯治術(shù)中，通過比較全程吸入不同濃度七氟烷對cTnI、CK-MB 和IL-6、IL-8、ICAM-1 的影響，為七氟烷在小兒先天性心臟病矯治術(shù)中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究經(jīng)過昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的查核批準(zhǔn)，所有的患兒監(jiān)護(hù)人都已簽知情同意書。計(jì)劃選擇2016 年10 月至2017 年7 月期間，擇期體外循環(huán)下先天性心臟病矯治術(shù)患兒60 例，排除患有法樂氏四聯(lián)癥、心內(nèi)膜墊缺損、三尖瓣畸形、右室雙出口及大動脈轉(zhuǎn)位等復(fù)雜性心臟病的患兒，實(shí)際入組42 例。年齡6 個月至4歲，體重5～16 kg，NYHA I 或II 級，ASA II 或III級。根據(jù)七氟烷吸入濃度均分為1%組（S1 組）、2%組（S2 組）和3%組（S3 組），每組分別有14例。所有手術(shù)操作均由同組外科、麻醉和體外循環(huán)醫(yī)生共同完成。

1.2 方法

患兒由病房帶外周靜脈留置針入室，麻醉之前約30 min 肌肉內(nèi)注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室由面罩吸氧，常規(guī)測BP、ECG、HR 和SpO2。麻醉誘導(dǎo):靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg 后氣管插管并接麻醉機(jī)機(jī)械通氣，設(shè)定為PCV 模式:PINSP 12～20 cmH2O、RR 20～30/min，維持PETCO235～45 mmHg。動脈穿刺術(shù)置管后持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)血壓，經(jīng)中心靜脈穿刺置管。麻醉維持:3 組患兒均持續(xù)靜脈泵注舒芬太尼2.0～2.5 μg/（kg·h）、羅庫溴銨0.6 mg/（kg·h）、右美托咪定1 μg/（kg·h）；于切皮前、CPB 前、后分別靜注咪達(dá)唑侖0.05～0.1 mg/kg。3 組患兒的七氟烷揮發(fā)罐刻度分別調(diào)到1%、2%和3%（CPB 期間將揮發(fā)罐置入氧氣出氣端與膜式氧合器進(jìn)氣端之間）至手術(shù)結(jié)束。在體外循環(huán)中使用非脈動的灌注，應(yīng)用Stockert Ⅲ體外循環(huán)機(jī)、變溫箱、Dideco 膜式氧合器，進(jìn)行傳統(tǒng)預(yù)充，肝素化，Del Nido 停跳液，在主動脈阻斷期間心臟保持靜息狀態(tài)。CPB 期間維持MAP 30～50 mmHg、口溫30～34℃、HCT 25%～30%，監(jiān)測動脈血?dú)?，隨時調(diào)整。心臟內(nèi)的操作快完成時復(fù)溫，開放了主動脈后用多巴胺5～7.5 μg/（kg·h）連續(xù)泵注，維持循環(huán)穩(wěn)定。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

分別在手術(shù)前（T0）、主動脈開放后6 h（T1）、24h（T2）、48 h（T3）和72 h（T4）抽取靜脈血，以檢測肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）以及白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）的血漿濃度。記錄體外循環(huán)（CPB）、主動脈阻斷（ACC）時間及麻醉誘導(dǎo)以前后、切皮以后、開胸骨后、術(shù)畢的MAP 和HR 變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對測量數(shù)據(jù)作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用單因素方差分析，多時點(diǎn)間比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3 組患兒性別、年齡、體重等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組患兒一般資料的比較（）Tab.1 Comparison of general data among children in the 3 groups （）

表1 3 組患兒一般資料的比較（）Tab.1 Comparison of general data among children in the 3 groups （）

2.2 CPB、ACC 時間

3 組患兒體外循環(huán)（CPB）時間、主動脈阻斷（ACC）時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患兒CPB、ACC 時間的比較［（），min］Tab.2 Comparison of CPB and ACC time among children in the 3 groups ［（），min］

表2 3 組患兒CPB、ACC 時間的比較［（），min］Tab.2 Comparison of CPB and ACC time among children in the 3 groups ［（），min］

2.3 血流動力學(xué)指標(biāo)

3 組患兒各時點(diǎn)MAP、HR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 cTnI、CK-MB 水平

3 組患兒術(shù)前cTnI 和CK-MB 均在正常范圍內(nèi)，與T0時點(diǎn)比較，T1～T4時點(diǎn)S1 組、S2 組和S3 組cTnI 和CK-MB 濃度均明顯升高（P＜0.05）；與S1 組、S2 組比較，S3 組在T1～T4時點(diǎn)cTnI 濃度均明顯降低，T3 時點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與S1 組、S2 組比較，S3 組在T1～T3時點(diǎn)CK-MB 濃度均明顯降低，T3時點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 3 組患兒血流動力學(xué)指標(biāo)的比較（）Tab.3 Comparison of hemodynamic indicators among children in the 3 groups （）

表3 3 組患兒血流動力學(xué)指標(biāo)的比較（）Tab.3 Comparison of hemodynamic indicators among children in the 3 groups （）

表4 3 組患兒不同時點(diǎn)cTnI、CK-MB 水平的比較（）Tab.4 Comparison of the concentration of cTnI and CK-MB at different time among children in the 3 groups（）

表4 3 組患兒不同時點(diǎn)cTnI、CK-MB 水平的比較（）Tab.4 Comparison of the concentration of cTnI and CK-MB at different time among children in the 3 groups（）

注:與T0 比較，aP ＜0.05；與S3 組比較，bP ＜0.05。

2.5 IL-6、IL-8、ICAM-1 水平

3 組患兒術(shù)前IL-6、IL-8 和ICAM-1 血漿濃度均在正常范圍內(nèi)。在IL-6、IL-8 中，與T0時點(diǎn)比較，T1-T2時點(diǎn)各組IL-6、IL-8 血漿濃度均明顯高于術(shù)前（P＜0.05）；與S2 組比較，S3 組T1-T2時點(diǎn)濃度明顯高于S2 組（P＜0.05）。在ICAM-1中，與T0時點(diǎn)比較，T1時點(diǎn)各組ICAM-1 血漿濃度均明顯高于術(shù)前（P＜0.05）；與S2 組比較，S1和S3 組分別在T1、T2時點(diǎn)明顯高于S2 組（P＜0.05），見表5。

3 討論

心臟手術(shù)中麻醉和體外循環(huán)技術(shù)的不斷精進(jìn)使得先天性心臟病矯治術(shù)可更好運(yùn)用于低齡并低體重化患兒。小兒不同于成人，心肌在結(jié)構(gòu)、代謝、功能和對缺氧的耐受上有別于成人心肌，手術(shù)和體外循環(huán)過程中的低溫環(huán)境，缺血再灌注及炎癥反應(yīng)等都使之易受損害[6-8]。因此，加強(qiáng)心肌缺血再灌注損傷的預(yù)防和治療對小兒心臟手術(shù)的預(yù)后發(fā)揮著尤為重要的作用。

cTnI 和CK-MB 是反映心肌損傷及損傷程度的敏感指標(biāo)，cTnI 只存在于心肌細(xì)胞中，具有相對高的特異性和敏感性，可用于心臟手術(shù)心肌保護(hù)效果的評價(jià)[9-10]，心肌損傷越嚴(yán)重，術(shù)后血漿的cTnI 水平就越高。本研究中3 組患兒術(shù)前cTnI 和CK-MB 濃度都處于正常水平范圍內(nèi)，主動脈開放后6 h、24 h、48 h 和72 h 均有不同程度上升，證實(shí)了CPB 過程中存在心肌缺血再灌注損傷。

七氟烷因其血-氣分配系數(shù)低、血流動力學(xué)穩(wěn)定、刺激溫和等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在小兒麻醉領(lǐng)域大量應(yīng)用[11-12]。隨著七氟烷在臨床麻醉領(lǐng)域廣泛使用，大量基礎(chǔ)和臨床研究表明七氟烷預(yù)處理、后處理都對心肌缺血-再灌注損傷具有確信的保護(hù)作用[13]。De Hert 等[14]的研究表明，在冠狀動脈旁路移植手術(shù)中，七氟烷的心肌保護(hù)作用與其使用的方式有關(guān)，從頭至尾吸入七氟烷比僅在心肌缺血前預(yù)處理或再灌注前應(yīng)用更能明顯的產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)。所以本研究選擇通過呼吸道全程吸入七氟烷。已有臨床研究表明CPB 過程中經(jīng)氧合器吸入七氟烷是可靠的[15-16]。在本研究中七氟烷的吸入濃度選擇是根據(jù)臨床常規(guī)劑量[17]。

表5 三組患兒不同時點(diǎn)IL-6、IL-8、ICAM-1 水平的比較（）Tab.5 Comparison of the concentration of IL-6、IL-8 and ICAM-1 at different time in the 3 groups （）

表5 三組患兒不同時點(diǎn)IL-6、IL-8、ICAM-1 水平的比較（）Tab.5 Comparison of the concentration of IL-6、IL-8 and ICAM-1 at different time in the 3 groups （）

與T0 比較，aP ＜0.05；與S2 組比較，bP ＜0.05。

本研究結(jié)果顯示，七氟烷對MAP 和HR 無明顯影響或者影響較小，與韓丁等[18]研究結(jié)果一致。S3 組患兒主動脈開放后的6、24、48、72h 血漿cTnI 和CK-MB 水平低于S1 組、S2 組，且主動脈開放后48 h 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明S3 組患兒心肌受損的程度輕于S1 組、S2 組，全程吸入3%七氟烷在小兒先天性心臟病矯治術(shù)中的心肌保護(hù)作用更具優(yōu)勢。

IL-6、IL-8 是急性期反應(yīng)的主要促炎因子，是早期炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志。IL-6 被認(rèn)為是SIRS的始動因子，能敏感反應(yīng)心肌損害程度[19]；IL-8 可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，破壞內(nèi)皮細(xì)胞完整，加重組織炎癥反應(yīng)并不斷惡化。ICAM-1 是介導(dǎo)粘附反應(yīng)的重要細(xì)胞間粘附因子，它促進(jìn)炎癥部位的粘連，積聚炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增強(qiáng)并加劇組織損傷。有研究顯示，炎癥反應(yīng)過程中細(xì)胞因子間可相互促進(jìn)，IL-6 作為始動因子，可促進(jìn)IL-8 增殖，誘發(fā)ICAM-1 表達(dá)，增強(qiáng)黏附反應(yīng)[20]，加重組織損傷。本研究結(jié)果顯示，主動脈開放后，3 組患兒的IL-6、IL-8 和ICAM-1 血漿濃度較術(shù)前均顯著上升，6h 至峰值后開始下降，24 h 時IL-6、IL-8 濃度仍明顯高于術(shù)前，ICAM-1 已接近于術(shù)前，至48～72 h 三個因子均已降至接近術(shù)前水平，與邵永豐[21]等研究結(jié)果相似。提示主動脈開放后SIRS 持續(xù)加重至6 h 對組織器官損害程度達(dá)到最大，至主動脈開放后24 h 炎癥反應(yīng)依然顯著，48 h后回歸正常。主動脈開放后6～24 h 內(nèi)，2%七氟烷組IL-6、IL-8 濃度顯著低于3%組；主動脈開放后6 h，2%七氟烷組ICAM-1 濃度明顯低于1%組，24 h 明顯低于3%組。綜合上述結(jié)果提示，6～24 h內(nèi)，全程吸入2%濃度七氟烷抑制炎癥細(xì)胞因子的效果更明顯，抗炎作用更好，優(yōu)于1%和3%濃度七氟烷。

郭圣東等[22]研究指出，相對于1%七氟烷而言，2%七氟烷預(yù)處理心肌保護(hù)作用更佳。陽子華等[23]認(rèn)為，2%七氟烷后處理心肌保護(hù)作用優(yōu)于1%七氟烷。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果有一定差異，分析原因可能如下:（1）既往研究采取的七氟烷處理方式與本研究全程吸入七氟烷不同；（2）成人與小兒七氟烷MAC 值不同；（3）選擇的疾病類型和手術(shù)時長不同。

本研究還存在一定局限性:（1）樣本量較小，有待拓寬研究的范圍，進(jìn)一步提高研究結(jié)果的客觀性；（2）結(jié)果顯示全程吸入3%七氟烷對心肌的保護(hù)作用優(yōu)于1%、2%七氟烷，但全程吸入2%七氟烷改善CPB 后SIRS 的作用優(yōu)于1%、3%濃度。綜上所述，先天性心臟病矯治術(shù)患兒術(shù)中全程吸入七氟烷能夠有效降低血漿中的cTnI、CK-MB 濃度，減輕心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷。但不同濃度對七氟烷全程吸入產(chǎn)生的心肌保護(hù)和抗炎作用不同，3%濃度七氟烷的心肌保護(hù)作用更佳，而2%濃度的抗炎作用更佳。