周 帆，張 瑩，李維亮，趙 燕，趙琳琳，劉 靜，周呈瑞，童 玲，余愛榮（中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，湖北 武漢430070）

2019年12月，在湖北省武漢市出現(xiàn)了一系列急性呼吸系統(tǒng)疾病，研究人員將病原體基因測序后確定為未曾出現(xiàn)的β冠狀病毒[1]，稱為2019新型冠狀病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCov）。在五個多月的時間里，國內(nèi)外已有超過400萬名患者感染新型冠狀病毒[2]。在這些被感染的患者中，病情嚴重者可快速進展，出現(xiàn)多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，最終導致死亡[3]，對公共健康及經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生了重大的影響。然而，針對2019冠狀病毒病（corona virus disease-19，COVID-19），到目前為止還未證實有特效的抗病毒藥物[4]。為了在短時間內(nèi)滿足臨床防治新型冠狀病毒感染的迫切需求，截止3月中旬，國家衛(wèi)健委先后共發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案》七個版本（以下簡稱方案）。從第一版到第七版方案，均推薦可試用α-干擾素（interferon alpha，IFN-α）霧化吸入。IFN-α作為廣譜抗病毒藥物，還具有一定的抗炎作用[5-6]。目前有少量研究認為，IFN-α對新型冠狀病毒感染可能有一定的治療作用[7-8]。故本研究旨在探討重組人干擾素α1b聯(lián)合其他抗病毒藥物治療COVID-19的臨床療效及安全性，以期為臨床治療該病提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集我院2020年1月24日- 2月24日出院的COVID-19確診患者的臨床資料。納入標準：符合國家衛(wèi)鍵委制定的COVID-19確診標準[9]。排除標準：危重型患者、未達出院標準但轉(zhuǎn)到其他定點醫(yī)療機構繼續(xù)治療或隔離的患者。本回顧性研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會審批，批件號：[2020]006。

1.2 治療方案及分組方法

1.2.1 常規(guī)治療措施 均按照國家衛(wèi)健委印發(fā)的各版方案進行治療，包括臥床休息、有效氧療，部分患者必要時給予呼吸支持治療，并注意維持水、電解質(zhì)平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

1.2.2 主要治療用藥 入院期間主要抗病毒藥物治療方案包括：①注射用重組人干擾素α1b（每支30 μg；深圳科興生物工程有限公司；批號：202001014） 300 ～500萬U，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，bid；②洛匹那韋/利托那韋（200 mg/ 50 mg/片；艾伯維公司；批號：1117944）2片，口服，bid；③鹽酸阿比多爾片（每片100 mg；石藥集團歐意藥業(yè)有限公司；批號：386200102）200 mg，口服，tid；④利巴韋林注射液（0.1 g/1 mL；天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司；批號：031911041）0.5 g，ivgtt，q 12 h；⑤連花清瘟膠囊（每粒0.35 g；石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司；批號：B1912023）4粒，口服，tid；⑥其他藥物：糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、胸腺肽、抗菌藥物等。

1.2.3 分組 2020年1月24日- 2 月24日出院的COVID-19確診患者共計132例，其中危重型患者11例、未達出院標準但轉(zhuǎn)到其他定點醫(yī)療機構繼續(xù)治療或隔離的患者2例予以排除，共119例COVID-19確診患者納入本項研究。將使用重組人干擾素α1b霧化吸入的患者納入觀察組，未使用重組人干擾素α1b霧化吸入的患者納入對照組。

1.3 評價指標

①對比兩組患者治療前后主要癥狀改善的時間，如發(fā)熱、咳嗽（包括干咳及咳痰）、乏力、氣促、胸悶、肌肉酸痛、納差等。②觀察兩組患者治療前后的肺部CT炎癥滲出灶吸收情況，對比好轉(zhuǎn)時間。③觀察兩組患者咽拭子采樣的SARS-CoV-2核酸在治療后的轉(zhuǎn)陰時間。使用實時熒光PCR法特異性檢測SARSCoV-2核酸。連續(xù)2次核酸檢測陰性判斷為轉(zhuǎn)陰（采樣時間間隔24 h以上）。④對比兩組患者的出院時長。⑤對比兩組不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，使用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)與四分位數(shù)間距（Q25，Q75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料

納入本研究的119例確診COVID-19患者中，72例使用重組人干擾素α1b霧化吸入（觀察組），47例未使用重組人干擾素α1b霧化吸入（對照組）。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病、發(fā)病病程、主要臨床癥狀（如發(fā)熱、乏力、咳嗽、氣促等）等臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），有可比性。見表1。

表1 觀察組和對照組基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between observation group and control group

2.2 兩組患者使用抗病毒藥物治療情況

在觀察組的72例患者中，除使用重組人干擾素α1b霧化吸入以外，有16例聯(lián)合使用另1種抗病毒藥物（22.2%），有55例聯(lián)合使用另外兩種抗病毒藥物（76.4%），有1例在住院期間還使用了另外3種抗病毒藥物（1.4%）。在對照組的47例患者中，有8例使用1種抗病毒藥物（17.0%），有36例使用2種抗病毒藥物（76.6%），有3例在住院期間使用3種抗病毒藥物（6.4%），聯(lián)用的抗病毒藥物主要有洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、連花清瘟膠囊等。見表2（觀察組在使用重組人干擾素α1b的基礎上加用其他抗病毒藥物，對照組均未使用重組人干擾素α1b）。

表2 觀察組和對照組抗病毒藥物使用情況對比.例Tab 2 Comparison of antiviral treatment between observation group and control group. case

2.3 臨床治療效果比較

觀察組與對照組患者的部分癥狀，如體溫恢復正常時間、咳嗽、氣促、乏力、肌肉酸痛好轉(zhuǎn)時間對比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），觀察組時間均短于對照組。但胸悶、納差好轉(zhuǎn)時間差異并無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。兩組的SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。觀察組患者肺部CT好轉(zhuǎn)時間短于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組臨床治療效果比較Tab 3 Comparison of clinical treatment effect between observation group and control group

2.4 兩組患者藥品不良反應發(fā)生情況

在治療過程中，患者發(fā)生不良反應主要表現(xiàn)為肝功能損害、皮疹、腹痛、腹瀉、惡心、心律不齊、高血糖等，具體見表4。觀察組發(fā)生不良反應11例（15.3%），對照組發(fā)生不良反應13例（27.7%），兩組患者不良反應均較輕微，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 2.509，P＞ 0.05）。

3 討論

廣譜抗病毒藥物IFN-α的抗病毒作用主要通過提升主要組織相容性復合體抗原的表達，促進人體免疫系統(tǒng)識別被病毒感染的細胞[10]，并作用于干擾素受體，激活靶細胞表達抗病毒蛋白，起到一定抗病毒作用。此外，IFN-α還可增強免疫調(diào)節(jié)功能，激活T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞，抑制病毒的侵襲過程[11]。

COVID-19到目前為止尚無療效明確的抗病毒藥物，推薦IFN-α用于COVID-19的治療，主要基于前期IFN-α對于嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）及中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的體內(nèi)外研究結(jié)果[7,12-14]。這是因為2019-nCoV與MERS-CoV、SARSCoV均屬于β冠狀病毒，三種病毒的基因序列有一定的相似性[15]。針對COVID-19，目前有限的研究顯示使用IFN-α聯(lián)合其他藥物可縮短肺部影像學好轉(zhuǎn)時間，還可起到改善氧飽和度等作用[7-8,16]。在上述研究中IFN-α的給藥方法大多為皮下注射，而方案中推薦可試用IFN-α的給藥方式為霧化吸入，根據(jù)文獻報道[17]，IFN-α霧化吸入給藥的生物利用度不足全身給藥的1%。另一方面，我國目前尚無 IFN-α霧化制劑，現(xiàn)在用于霧化吸入治療的多為注射制劑，而使用注射制劑霧化較難達到霧化顆粒的要求，從而影響藥物在氣道及肺部的沉積。因此使用IFN-α霧化吸入治療COVID-19的效果需要更多的臨床研究進一步證實。本回顧性研究結(jié)果提示，觀察組患者的體溫恢復、乏力、咳嗽、氣促等癥狀及肺部CT好轉(zhuǎn)時間短于對照組（P＜ 0.05）。由此推測IFN-α1b霧化吸入聯(lián)合其他抗病毒藥物治療可能對COVID-19的部分癥狀及肺部滲出的吸收有一定的改善作用。

表4 觀察組與對照組藥品不良反應發(fā)生情況對比Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between observation group and control group

目前COVID-19的抗病毒藥物治療研究中，部分抗病毒藥物可導致不良反應發(fā)生率升高[18]。IFN-α常見的不良反應有發(fā)熱、疲勞，還可出現(xiàn)頭痛、肌痛、惡心等不適。這些不良反應大多為一次性和可逆性，且多為全身給藥途徑的相關研究得出的結(jié)論。本研究中的患者使用IFN-α300～500萬U為霧化吸入給藥，有研究[19]證明，在吸入1800萬U的IFN-α后，血液中未檢出IFN-α。這種以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥方法，有著局部藥物濃度高、用藥量少、全身不良反應較少等特點[20]。但是在使用大劑量IFN-α霧化的情況下，仍可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、頭痛、流感樣癥狀等不良反應，其中發(fā)熱的發(fā)生率與IFN-α劑量的大小呈正相關[19]。另外，IFN-α注射液中含有的輔料可能刺激支氣管，從而誘發(fā)支氣管痙攣等不良反應出現(xiàn)。因此在治療過程中仍需警惕不良反應的發(fā)生。

常規(guī)情況下，需采用前瞻性的隨機對照試驗來觀察藥物的臨床療效與安全性，但在疫情爆發(fā)的1月～2月，醫(yī)療資源的緊張、對新型冠狀病毒肺炎疾病的未知及其他多種因素的影響，難以進行前瞻性的隨機對照研究。據(jù)報道，多項在中國臨床試驗網(wǎng)登記的COVID-19相關的藥物臨床試驗均被迫中止或放棄，其中包括中日友好醫(yī)院曹彬教授團隊的瑞德西韋隨機、雙盲、對照研究[21]，因入組病例不足，臨床試驗被迫停止。目前COVID-19治療藥物相關臨床試驗研究進展較緩慢，暫時還無法證實IFN-α、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等藥物是否有明確的療效。

本研究除危重型及未達出院標準但轉(zhuǎn)到其他定點醫(yī)療機構繼續(xù)治療或隔離的患者外，將我院2020年1月24日- 2 月24日出院的所有COVID-19確診患者均納入分析，避免了回顧性研究中因篩選病例可能出現(xiàn)的偏倚，分析結(jié)果對于新型冠狀病毒肺炎的臨床治療有一定的參考意義。但作為單中心的回顧性研究，本研究存在樣本量較小、IFN-α用藥時機及療程差異、不能排除聯(lián)用藥物的影響等局限性。因此，重組人干擾素α1b霧化吸入治療COVID-19的臨床療效及安全性評價，仍需開展大樣本、前瞻性、隨機對照研究來進一步證明。