滑雅娜，劉媛，邱立軍，趙思萌，王永福

（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.風(fēng)濕免疫科，2.影像科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一類病因未明以慢性持續(xù)性關(guān)節(jié)破壞為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)受累為主要而非唯一的臨床表現(xiàn)[1]。肺臟是常易受累的臟器之一，而間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）是RA 肺臟受累的主要表現(xiàn)。ILD 進(jìn)展將最終導(dǎo)致呼吸衰竭[2]。 ILD 也是導(dǎo)致RA 患者死亡的首要因素[3]。但因其早期起病隱匿，常無明顯的臨床癥狀和體征而被忽視，使病情進(jìn)一步加重，最終進(jìn)展為彌漫肺纖維化而致呼吸衰竭死亡，因此早期診治至關(guān)重要[4-5]。臨床工作中筆者發(fā)現(xiàn)大多數(shù)RA-ILD 患者血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptides antibody, anti-CCP antibody)（以下簡(jiǎn)稱抗CCP 抗體）滴度明顯升高，但目前抗CCP 抗體與RA-ILD 的相關(guān)性報(bào)道并不多。本研究擬分析RA-ILD 患者血清抗CCP 抗體的陽性率及抗CCP 抗體滴度與ILD 相關(guān)的高分辨率CT（high resolution CT, HRCT）評(píng)分、臨床-影像-生理（clinical radiographic physiologic, CRP）評(píng)分、肺功能及血?dú)獾南嚓P(guān)性，同時(shí)分析RA-ILD 患者臨床癥狀、炎癥指標(biāo)、疾病活動(dòng)度與RA 無ILD 患者之間的差異，闡明抗CCP 抗體在RA-ILD 發(fā)生、發(fā)展中的作用及預(yù)測(cè)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2018年9月內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治且行肺功能、血?dú)夥治龊头蜨RCT 檢查的RA 患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA 的診斷符合2009年ACR/EULAR 的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。②間質(zhì)性肺疾病的診斷符合2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ATS/ERS）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺疾病，如肺部感染、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、肺源性心臟病、肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病者；②塵肺、結(jié)節(jié)病、吸入性有機(jī)物等其他病因引起的肺間質(zhì)疾?。虎鄞嬖谛墓δ懿蝗咭约捌渌Y(jié)締組織疾病者。根據(jù)RA 患者是否合并間質(zhì)性肺疾病分為RA-ILD 組（50例）和RA 無ILD 組 （48例）。RA-ILD 組：男性18例，女性32例；年齡 44 ～78 歲，平均（59.52±8.60）歲。RA 無ILD 組： 男性18例，女性30例；年齡49 ～75 歲，平均（60.24± 7.31）歲。收集所有患者的基本資料、臨床表現(xiàn)、疾病相關(guān)的輔助檢查、評(píng)估ILD 相關(guān)的指標(biāo)（血?dú)?、肺功能）。兩組的性別、年齡、吸煙史、RA 的疾病活動(dòng)度評(píng)分（28-joint disease activity score, DAS28）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 主要方法采用ELISA 法檢測(cè)血清抗CCP 抗體，＞25 u/ml 為陽性。采用散射速率法檢測(cè)血清類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，所用到的檢測(cè)試劑均購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司。采用魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用DAS28 評(píng)估疾病活動(dòng)性。

1.2.2 臨床與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集與檢測(cè)包括兩組患者年齡、病程、疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：抗CCP 抗體、ESR、CRP、RF；血?dú)夥治觯簞?dòng)脈血氧分壓（PaO2）；肺功能指標(biāo)：以預(yù)測(cè)值的百分比表示，包括FVC%pred 和DLCO%pred。

1.2.3 肺胸片及HRCT 檢查所有患者行X 射線胸片及HRCT 掃描，由2 位放射學(xué)專家獨(dú)立盲法讀片，若結(jié)果不一致則由第3 位放射學(xué)專家再次讀片，直至意見統(tǒng)一。掃描采用飛利浦Brilliance 64 排螺旋CT（荷蘭Royal Dutch Philips Electronics Ltd），掃描電壓和電流分別為120 kV，200 mA，層厚1 mm，層間距1 mm，螺距0.891，矩陣512×512；先從肺尖到肺底行常規(guī)全肺CT掃描，然后在HRCT 影像學(xué)評(píng)估ILD 常用的5 個(gè)層面（主動(dòng)脈弓起始處，氣管分叉處，肺靜脈匯合處，三五平面之間，橫膈上1 cm 進(jìn)行層厚1.0 ～1.5 mm 的掃描，評(píng)分參照PAULIN 等[8]1998年提出的ILD 的HRCT 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（見表2），對(duì)所有患者CT 結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)分。

1.2.4 CRP 評(píng)分參照2016年WELLS 等推薦的CRP 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]。即將病情定量化，總分為100 分，其中臨床癥狀評(píng)分占50 分，需評(píng)估包括呼吸困難程度、咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸頻率、Velcro 呷音、紫紺、杵狀指等癥狀體征。其中呼吸困難程度評(píng)分較為細(xì)致，需仔細(xì)詢問；影像評(píng)分占20 分，給予患者拍胸部CT 或HRCT，觀察肺氣腫區(qū)域大小、支氣管壁厚度、肺實(shí)變浸潤(rùn)范圍和程度、蜂窩肺樣改變的區(qū)域及有無肺動(dòng)脈高壓的影像學(xué)表現(xiàn)，2 份量表互參評(píng)分，以HRCT 為主，HRCT 圖像的評(píng)分：用國(guó)際上通用的評(píng)分系統(tǒng)量化表現(xiàn)的方法對(duì)HRCT 上征象累及的范圍進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分對(duì)象在選擇層面上所占的面積作定量記分。其中，本研究中涉及的圖像分析主要在上文提及的5 個(gè)層面上進(jìn)行，對(duì)磨玻璃影（包括實(shí)變）、網(wǎng)織影（包括小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、支氣管血管周圍間質(zhì)增厚、胸膜下線、間質(zhì)結(jié)節(jié)）、蜂窩影、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張進(jìn)行判斷；生理評(píng)分占30 分，需用肺功能儀檢測(cè)用力肺活量（forced vital capacity, FVC）占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%pred）和一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity, DLCO）占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO%pred）等指標(biāo)進(jìn)而給分，分值越高表明病情越重。患者平靜、未吸氧狀態(tài)下，采橈動(dòng)脈血測(cè)PaO2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率法；多因素分析采用多元線性回歸法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

兩組患者的病程、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），RA-ILD 多于RA 無ILD 組；兩組患者CRP、RF 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組ESR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），RA-ILD 組高于RA 無ILD 組。見表3。

表2 ILD 的HRCT 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表3 兩組患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) [M（P25，P75）]

2.2 兩組患者抗CCP 抗體陽性率

納入的98例RA 患者中，抗CCP 陽性患者65例， 占總體的66.33%。其中，RA-ILD 患者中抗CCP陽性率為76.00%，RA非ILD患者中抗CCP陽性率為56.25%，兩組抗CCP 抗體陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.277，P =0.039），RA-ILD 組高于RA 無ILD組。見表4。

2.3 RA-ILD 患者抗CCP 抗體滴度與RA-ILD 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的回歸分析

根據(jù)ESR、RF、CRP、DAS28 及臨床、影像、生理評(píng)分和CRP評(píng)分、肺功能（FVC%pred 及DLCO%pred）、血?dú)釶aO2預(yù)測(cè)抗CCP抗體滴度（F= 0.415，P＞0.05）。調(diào)整R2=0.260。納入模型的11 個(gè)自變量對(duì)CCP 抗體滴度的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組患者抗CCP 抗體陽性比較 例（%）

表5 CCP 抗體滴度與RA-ILD 相關(guān)指標(biāo)的多元線性回歸分析參數(shù)

3 討論

RA-ILD 發(fā)病隱匿且預(yù)后差，因而引起風(fēng)濕科、影像科和呼吸科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。如能找到RA-ILD發(fā)病的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)，用于早期監(jiān)測(cè)，則能夠大大改善患者的預(yù)后。近來研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP 抗體陽性的RA 患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞，且抗CCP 抗體滴度與RA 的病情活動(dòng)度相關(guān)，因而也可作為評(píng)判病情及預(yù)后的重要指標(biāo)[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD 組患者抗CCP 抗體陽性的檢出率高于RA 無ILD 組，提示抗CCP 抗體與RAILD 具有一定的相關(guān)性，這與KELLY 等的研究結(jié)果相似，認(rèn)為抗CCP 抗體是RA-ILD 的預(yù)測(cè)因子，抗CCP抗體滴度越高的患者，RA-ILD 的患病風(fēng)險(xiǎn)越高[12]?？赡苁怯捎诃h(huán)瓜氨酸蛋白存在RA-ILD 患者肺內(nèi)，其可能作為抗原通過ILD 相關(guān)的內(nèi)源性或外源性刺激產(chǎn)生抗CCP 抗體參與肺組織損傷進(jìn)程。另外，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA-ILD 組患者的ESR 較RA 無ILD 組升高，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)也多于RA 無ILD 組。上述研究結(jié)果提示ESR 的升高，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目的增加均在某種程度上提示RAILD 發(fā)病的可能性較大，臨床遇到這樣的RA 患者應(yīng)關(guān)注ILD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，本研究在后續(xù)研究中并未發(fā)現(xiàn)ILD 疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)與抗CCP 抗體滴度之間有相關(guān)性，提示RA-ILD 患者抗CCP 抗體的高低不能作為預(yù)測(cè)ILD 病情和嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這可能與本研究納入的RA-ILD 病例樣本量有限，且有些病例的ILD 影像學(xué)表現(xiàn)顯示多種征象，使病例之間的影像學(xué)特征多樣化有關(guān)。此外，DAWSON 等[13]也認(rèn)為，只有當(dāng)一氧化碳彌散量（DLCO）減少54%才可作為RA-ILD 進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，所以直接將DLCO 作為ILD 嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)也存在一定局限性。因此，需要收集更多的RA-ILD 病例并長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)一步明確抗CCP 抗體對(duì)RA-ILD 發(fā)生、發(fā)展的作用及病情預(yù)測(cè)的價(jià)值。

綜上所述，尋找RA-ILD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)是實(shí)現(xiàn)該疾病早診斷早治療的有效途徑。本研究發(fā)現(xiàn)抗CCP 抗體在RA-ILD 患者體內(nèi)升高，提示對(duì)RA 發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此進(jìn)一步深入研究抗CCP 抗體在RA-ILD 發(fā)病中的作用，將利于RA-ILD 的早期診斷及有利于臨床醫(yī)生從ILD 發(fā)生到出現(xiàn)臨床癥狀期間通過積極控制而阻止其進(jìn)一步發(fā)展。