劉朝暉

人類與細菌的對抗歷史悠久，兩千五百多年前的古代中國人就意識到“霉”能幫助傷口順利愈合，但這只是一種民間土法。直到20世紀40年代以前，人類都一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物，往往一個小小的傷口感染就能奪去一個人的生命。1928年9月，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明在偶然中發(fā)現(xiàn)了青霉素，為日后這種抗菌素的廣泛應用打開了一扇門，青霉素也成為了第一種能夠治療人類疾病的抗生素。

一次偶然的發(fā)現(xiàn)

第一次世界大戰(zhàn)期間，作為英國皇家陸軍醫(yī)療隊隊長的亞歷山大·弗萊明目睹了大量的傷員因為傷口細菌感染而死于敗血癥?；氐絺惗睾?，他開始專心研究感染傷口最常見的病菌葡萄球菌，在一只只培養(yǎng)皿里培養(yǎng)出葡萄球菌，然后再試驗用各種藥劑去消滅它們，然而一無所獲。

1928年9月，度假歸來的弗萊明發(fā)現(xiàn)他之前放在實驗室角落的細菌培養(yǎng)皿中，有一只竟長出了一團青綠色的霉毛。顯然，這是某種天然霉菌落進去造成的。弗萊明正想把這發(fā)了霉的培養(yǎng)物倒掉，突然產(chǎn)生了一個念頭：把它拿到顯微鏡下去看看。

1943 年弗萊明在倫敦圣瑪麗醫(yī)院的實驗室。

這一看不要緊，結果弗萊明發(fā)現(xiàn)，在霉菌周圍，原本生長旺盛的葡萄球菌竟然都被殺死了。這個現(xiàn)象深深吸引了弗萊明。這是不是他夢寐以求，已追尋了好幾年的葡萄球菌的克星呢？ 弗萊明立即動手大量培養(yǎng)這種青綠色的霉菌，將培養(yǎng)液過濾，滴到葡萄球菌中去，結果葡萄球菌在幾小時之內全部死亡。將濾液沖稀800倍居然仍能殺死葡萄球菌。經(jīng)過反復試驗，弗萊明證實是青霉菌分泌出的某類化學物質，可以在幾小時內導致周圍的葡萄球菌死亡并溶解。弗萊明還不清楚這類物質究竟是些什么，于是根據(jù)他培養(yǎng)的霉菌種類——青霉菌（Penicillium），把該物質命名為盤尼西林（Penicillin），也就是青霉素。

接下來，他又做了病理試驗，把青霉素注入小白鼠體內，結果什么影響也沒有，證明青霉素對動物無毒害。他又在家兔的眼睛里滴入這種液體，也沒有發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象。1929年6月，弗萊明把自己的發(fā)現(xiàn)寫成論文，發(fā)表在英國的《實驗病理學》季刊上。

然而在那個時代，青霉素雖然能殺死細菌，但其具體有效成分都還沒弄明白，更別說滿足臨床使用的工業(yè)化生產(chǎn)了。弗萊明的發(fā)現(xiàn)沒能引起醫(yī)學界廣泛的重視，他也一直未能找到提取高純度青霉素的方法，想要量產(chǎn)更是難于登天。弗萊明始終都沒有放棄用青霉素治療疾病的希望，為之做出了各種努力和嘗試，但都不了了之。

二次發(fā)現(xiàn)實現(xiàn)量產(chǎn)

弗萊明的發(fā)現(xiàn)沉寂了整整十年。轉機出現(xiàn)在1938年，澳大利亞藥理學家霍華德·弗洛里和從德國逃來的猶太生物化學家恩斯特·錢恩，在牛津大學組成了一個微生物實驗室。兩人在文獻中發(fā)現(xiàn)了弗萊明十年前的論文，覺得有極大意義和價值，決定開始探索青霉素的有效成分以及如何實現(xiàn)青霉素的批量生產(chǎn)。這在科學史上被認為是青霉素的第二次發(fā)現(xiàn)。弗萊明得知消息后，將自己保存的青霉菌株交給弗羅里，希望他們能完成自己的夙愿。

經(jīng)過努力，弗洛里和錢恩提取了一些青霉素，并在1941年進行了第一次青霉素治病的臨床試驗，但距離量產(chǎn)還有距離。之后，來到美國研究的弗洛里不僅發(fā)明了利用玉米液高效培育青霉菌的方法，還從發(fā)霉的甜瓜上找到了最富產(chǎn)的青霉菌株，迅速找到了量產(chǎn)青霉素的方法。用于臨床治療的青霉素在技術上和經(jīng)濟上由此變?yōu)榭赡埽渤蔀橛兄鞔_分子式的一種神奇的化學藥物了。

在這些研究成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。1943年，青霉素的量已經(jīng)夠用于戰(zhàn)場上的重傷員。到1944年，藥物的供應已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。1944年諾曼底登陸時，盟軍有3000億單位、10萬劑青霉素儲備?？梢哉f，青霉素的發(fā)現(xiàn)和量產(chǎn)，加速了盟軍的勝利。

1945年，青霉素先后二次發(fā)現(xiàn)的有功之臣——弗萊明、弗洛里、錢恩，一同榮獲了該年度的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。

青霉素是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，其后，頭孢類、沙星類等抗生素種類陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)和應用，但青霉素至今仍然作為最主要的一類抗菌藥在臨床上廣泛使用。

中國產(chǎn)量居世界首位

說到青霉素在中國的發(fā)展，就不能不提到被譽為“中國的青霉素之父”的微生物學家和農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙。

樊慶笙于1940年赴美留學，取得博士學位。1944年1月，他跟隨美國醫(yī)藥助華會，乘坐美軍的運輸船和運輸機，沖破日軍的層層封鎖，輾轉從印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了祖國。他隨身帶著剛在美國問世不久，當時比黃金還貴重的三試管盤尼西林菌種。

1944年樊慶笙在昆明極簡陋的條件下，帶領助手朱既明，制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學名——青霉素。戰(zhàn)亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家（英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國）之一，這一令人矚目的成就得到了世界的公認?？箲?zhàn)勝利之后，為了使青霉素早日投入批量生產(chǎn)，樊慶笙受聘于上海生化實驗處，忙于青霉素生產(chǎn)中最關鍵的環(huán)節(jié)——青霉素菌種的篩選和培育，從而為青霉素的批量生產(chǎn)打下了基礎。

解放后，1950年3月，陳毅市長批示成立“上?？股貙嶒炈?，童村任所長，因地制宜，土法上馬，制造出中國首臺“青霉素發(fā)酵罐”。第二年成功試制了第一支國產(chǎn)青霉素針劑。1953年5月，上?？股貙嶒炈麨樯虾５谌扑帍S，開始批量生產(chǎn)青霉素，結束了我國長期不能生產(chǎn)青霉素的局面和全部依賴進口的歷史，自此我國抗生素生產(chǎn)走上了工業(yè)化的道路。

到2001年，中國的青霉素年產(chǎn)量已居世界首位。目前，我國青霉素行業(yè)超過300家企業(yè)，青霉素單方制劑有230多家企業(yè)，復方青霉素制劑有150家企業(yè)。行業(yè)預計2020年我國青霉素市場將達到450.31億元。