（北京航天總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100071）

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，目前臨床治療主要依靠手術(shù)、放化療及分子靶向治療等西醫(yī)方法，但是對晚期肺癌患者的療效有限[2]。北京航天總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科多年來一直致力于中晚期肺癌治療的臨床研究，主張在綜合評估患者多種因素的基礎(chǔ)上，通過中西醫(yī)結(jié)合治療盡量減少患者病痛，最終實現(xiàn)“人瘤共存”的和諧狀態(tài)[3]?！皫Я錾妗钡乃枷胱钤绯霈F(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，但是直到上世紀(jì)80年代，才由我國著名的中醫(yī)學(xué)專家周岱翰教授在《腫瘤治驗集要》[4]中明確提出“帶瘤生存”的定義，并逐漸成為中醫(yī)學(xué)治療腫瘤的主要原則之一。最近有學(xué)者[5]提出“穩(wěn)化生、扶正氣、清瘤毒、調(diào)病絡(luò)”的治療理念，認(rèn)為中醫(yī)藥是通過穩(wěn)定腫瘤內(nèi)環(huán)境，增強機體免疫力，達到抑制腫瘤生長、延長患者生存的目的。

復(fù)方苦參注射液是最早用于臨床的中成藥制劑之一，富含苦參堿、氧化苦參堿及脫氧苦參堿等生物堿，具有清熱燥濕、解毒止痛等功效[6]。眾多臨床研究和實驗研究均證實，復(fù)方苦參注射液對惡性腫瘤的放化療具有理想的增效減毒作用，而且可作為癌痛患者的輔助治療手段之一[7]，但是在晚期肺癌患者中的文獻資料尚少。本研究主要是從近期療效、遠(yuǎn)期療效及免疫調(diào)節(jié)機制3 個維度評估復(fù)方苦參注射液在肺癌Ⅲb～Ⅳ期患者的應(yīng)用價值，以探討實現(xiàn)帶瘤生存的可行性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年10月北京航天總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的120 例肺癌Ⅲb～Ⅳ期患者。隨機將患者分為對照組和中藥治療組，每組60 例。其中，男性80 例，女性40 例；年齡42～80 歲，平均（69.50±8.90）歲；臨床分期：Ⅲb 期53 例，Ⅳ期67 例；病理類型：43 例鱗癌，38 例腺癌，19 例大細(xì)胞癌，15例未分化癌，5 例小細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)典型的臨床癥狀、指征，并經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷確診為肺癌，符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[8]關(guān)于原發(fā)性肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky 評分＞60，預(yù)計生存時間＞3 個月；④無法進行手術(shù)或不愿接受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重肝、腎功能不全；③器質(zhì)性病變者或藥物過敏者或不耐受。本研究遵循《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理法規(guī)，并通過醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。兩組患者年齡、性別、BMI、Karnofsky 評分、臨床分期及病理類型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 （n=60）

1.2 方法

1.2.1 對照組所有患者接受GP 方案。GP 方案：第1～9 天使用鹽酸甲氧氯普胺（上海禾豐制藥有限公司，批號：Y140403）20 mg+地塞米松注射液（天津藥液集團新鄭股份有限公司，批號：1409202）5 mg 溶于250 ml 0.9% 氯化鈉注射液中；第1～9 天使用鹽酸昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司，批號：1440021E2）8 mg 溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，1 次/d；第1～8 天使用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：141005）1 g/m2，第1～5 天使用順鉑（齊魯制藥有限公司，批號：ZWA2A1405034A）30 mg/m2；第1～3 天使用維生素C（武漢健民藥業(yè)集團十堰康迪制藥有限公司，批號：20140829）2 g 加入500 ml 5%葡萄糖注射液中，1 次/d，共3 d；每3周為1 療程，連續(xù)治療4 個療程。

1.2.2 中藥治療組在化療的同時每天靜脈滴注復(fù)方苦參注射液（山西長治振東制藥股份有限公司，批號：20140914）20 ml 溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，1 次/d，每21 d 為1 療程，連續(xù)治療4 個療程。

1.3 療效評價

1.3.1 近期療效①瘤體評估標(biāo)準(zhǔn)：參照實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.0 版（response evaluation criteria in solid tumors Version 1.0, RECIST V 1.0）[9]評估療效，根據(jù)病灶變化判定完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、病情穩(wěn)定（stable disease,SD）及病情進展（progressive disease, PD）。其中，CR和PR 患者病情至少穩(wěn)定4 周以上?？傆行剩?）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。②中醫(yī)臨床癥狀評估：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]觀察治療前后證候積分變化，包括咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶、胸痛、神疲、納呆、乏力及厭食共10 項癥狀，按輕重程度計為0～3 分，根據(jù)總積分判斷顯著緩解、緩解、穩(wěn)定、無效?？偩徑饴剩?）=（顯著緩解+緩解）/總病例數(shù)×100%。③Karnofsky 評分：由2 名腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師根據(jù)Karnofsky 評分表在雙盲前提下，為每例患者進行客觀評分。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效以患者死亡作為主要研究終點，記錄患者總生存期（overall survival, OS）。

1.4 免疫指標(biāo)觀察

患者治療前和治療結(jié)束后次日采集肘靜脈血5 ml，置于抗凝管中，以2 000 r/min 離心15 min，取上清，加入紅細(xì)胞裂解液，過篩后采用CytoFLEX 型流式細(xì)胞儀器（美國貝克曼-庫爾公司）檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T 細(xì)胞表達的變化。試劑盒購自北京同生時代生物技術(shù)有限公司。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間密切關(guān)注患者的血常規(guī)、血生物化學(xué)、肝腎功能及營養(yǎng)狀態(tài)等指標(biāo)的異常情況，記錄骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、過敏、水腫及肝腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)關(guān)（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較

兩組患者治療4 個療程后均未達到CR。兩組患者臨床治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.001，P=0.083）。見表2。

2.2 兩組患者中醫(yī)總體療效比較

兩組患者中醫(yī)臨床癥狀加重率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.814，P=0.000），對照組高于中藥治療組。兩組患者中醫(yī)癥狀總緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.657，P=0.002），中醫(yī)治療組高于對照組。見表3。

兩組患者治療后咳嗽、咯血、神疲、納呆、乏力、厭食及總積分的下降、不變和升高構(gòu)成比比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.508、6.420、7.070、4.910、12.079、7.351 和4.483，P=0.011、0.011、0.008、0.027、0.001、0.007 和0.034），中醫(yī)治療組患者下降構(gòu)成比高于對照組。見表4。

表2 兩組患者近期療效比較 （n=60）

表3 兩組患者中醫(yī)總體療效比較 （n=60）

2.3 兩組患者Karnofsky 評分變化趨勢比較

中藥治療組與對照組治療前和治療1～4 個療程后的Karnofsky 評分比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的Karnofsky 評分有差異（F=9.885，P=0.001）；②兩組的Karnofsky 評分有差異（F=14.287，P=0.000），中藥治療組較對照組Karnofsky 評分高，相對功能狀態(tài)較好；③兩組的Karnofsky 評分變化趨勢有差異（F=6.781，P=0.001）。見表5。

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后比較

研究隨訪3～42 個月，中位隨訪時間31 個月。隨訪期間失訪13 例患者，包括5 例對照組患者和8 例中藥治療組患者。在完成隨訪的107 例患者中，68 例患者死亡，死亡率為63.55%。其中中藥治療組患者死亡率為50.0%（26/52），對照組患者死亡率為76.36%（42/55）。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，中藥治療組和對照組患者中位生存時間分別為38.0 和26.0 個月，經(jīng)Log-rank χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.532，P=0.011）。見圖1。

表4 兩組患者治療后中醫(yī)臨床癥狀評分比較 [n=60，例（%）]

表5 兩組患者Karnofsky 評分變化情況 （n=60，分，±s）

表5 兩組患者Karnofsky 評分變化情況 （n=60，分，±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療1 個療程 治療2 個療程 治療3 個療程 治療4 個療程對照組 67.13±7.05 68.98±6.14 70.31±6.22 71.69±5.36 72.95±5.42中藥治療組 66.94±6.95 69.26±6.25 72.24±6.89 75.51±6.47? 80.36±5.85?

圖1 肺癌患者Kaplan-Meier 生存曲線

2.5 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較

兩組患者治療前后CD4+T 細(xì)胞百分比、CD8+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中藥治療組患者治療后CD4+T 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比例升高趨勢較對照組明顯，同時CD8+T 細(xì)胞百分比降低趨勢較對照組明顯。見表6。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、水腫和肝腎毒性發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中藥治療組低于對照組。兩組患者骨髓移植和過敏感應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表6 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較 （n=60，±s）

表6 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較 （n=60，±s）

組別 CD4+ T/% CD8+ T/% CD4+/CD8+對照組 0.95±1.23 0.34±1.02 0.10±0.08中藥治療組 5.52±1.48 -4.89±1.73 0.40±0.17 t 值 18.395 17.549 12.368 P 值 0.000 0.000 0.000

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n=60，例（%）]

3 討論

中西醫(yī)結(jié)合是我國腫瘤治療的特色，不僅充分發(fā)揮西醫(yī)的細(xì)胞毒作用，也體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、多活性、多靶點的優(yōu)勢。與西醫(yī)“見瘤治瘤”的原則相比，中醫(yī)更注重祛邪不傷正，真正落實“以人為本”的理念。因此，隨著對腫瘤發(fā)病機制以及治療策略研究的深入，越來越多的專家和患者都意識到單一的治療手段和單一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)都不能夠為患者提供最大的臨床獲益。

復(fù)方苦參注射液在惡性腫瘤治療方面已經(jīng)有多年的臨床經(jīng)驗，旨在發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤生長；同時又可聯(lián)合放化療發(fā)揮增效減毒的作用。段哲萍等[11]證實，復(fù)方苦參注射液通過阻滯細(xì)胞周期，促進細(xì)胞凋亡活性，進而有效地抑制Lewis 肺癌細(xì)胞的體外增殖，達到抗腫瘤目的。這主要是因為復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參堿類生物堿，可通過激活PI3K/Akt 信號通路、自噬相關(guān)通路等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]；還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及其他黏附因子的表達和分泌，進而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移及黏附活性。進而發(fā)揮抗癌作用。侯陳亮等[13]學(xué)者證實，復(fù)方苦參注射液可聯(lián)合阿帕替尼可提高非小細(xì)胞肺癌患者治療總有效率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。隋東江等[14]也認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液可有效地減輕原發(fā)性肺癌患者放射性肺損傷的發(fā)生，可作為理想的放療輔助用藥。北京航天總醫(yī)院的復(fù)方苦參注射液也是多數(shù)惡性腫瘤治療的常規(guī)用藥，符合說明書適應(yīng)癥界定的范疇。但是更多的是作為放化療的輔助用藥，往往忽略了對患者帶瘤生存獲益的影響。

西醫(yī)治療理念一直是認(rèn)為無瘤狀態(tài)是延長患者生存期的唯一條件，因此所有的西醫(yī)治療方法都是圍繞“見瘤治瘤”的原則進行。但是對晚期惡性腫瘤患者，已經(jīng)不可能實現(xiàn)無瘤生存，而且最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因往往并不是瘤體本身，而是患者生活質(zhì)量的降低、免疫功能的下降，以及與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)等。基于不能實現(xiàn)腫瘤根除的前提下，中醫(yī)學(xué)專家提出了“帶瘤生存”的概念，讓醫(yī)患雙方都接受與腫瘤和平共處的現(xiàn)實，這也是中醫(yī)治療中晚期惡性腫瘤的特色和優(yōu)勢所在。

筆者基于多年的臨床經(jīng)驗，建議在綜合考慮晚期肺癌患者身體條件、腫瘤分期及經(jīng)濟狀況等多種因素的基礎(chǔ)上，通過采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP 化療方案實現(xiàn)“帶瘤生存”。因此在本研究中，筆者不僅以瘤灶變化作為近期療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，同時也著重考察患者治療后臨床癥狀的改善、Karnofsky 評分的變化及帶瘤生存時間的延長。從多項指標(biāo)證實，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP 化療比單獨使用GP 化療方案可使晚期肺癌患者獲得更大的生存效益。這也間接證實瘤灶體積的縮小并不是唯一判定腫瘤治療療效的標(biāo)準(zhǔn)，需綜合考慮癥狀、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等各項指標(biāo)。

另外，筆者也從免疫調(diào)節(jié)的角度分析了帶瘤生存的原因。有學(xué)者提出“穩(wěn)化生、扶正氣、清瘤毒、調(diào)病絡(luò)”是中醫(yī)治療的重要理念，“正氣”即機體對毒邪的抵御能力，也就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中的免疫功能[15]。本研究也證實復(fù)方苦參注射液可在一定程度上恢復(fù)會抵抗因化療導(dǎo)致的機體免疫功能降低，這也是符合中醫(yī)藥“扶正氣、清瘤毒”的治療理念。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案可提高晚期肺癌患者的臨床獲益。顯著改善中醫(yī)臨床證候，并有效調(diào)節(jié)患者T 細(xì)胞亞群，增強細(xì)胞免疫功能，以達到提高患者生活質(zhì)量，降低化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率的目的，并最終實現(xiàn)帶瘤生存。