祁妙華 趙孟霞 李坤

【摘要】 目的 探討使用地西他濱（DAC）聯(lián)合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）方案治療高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床效果。方法 50例高危MDS患者， 按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組， 每組25例。對照組使用CAG方案治療， 觀察組在對照組基礎上聯(lián)合DAC治療。比較兩組臨床療效、不良反應（骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應）發(fā)生情況以及治療前后血常規(guī)指標（白細胞、血小板、血紅蛋白）。結果 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水平低于治療前， 且觀察組患者白細胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于對照組的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血紅蛋白（65.47±6.52）g/L低于對照組的（77.21±7.63）g/L， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應發(fā)生率分別為28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 與對照組的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 相較于單用CAG方案， DAC聯(lián)合CAG方案治療高危MDS能夠提高患者臨床效果， 優(yōu)化血常規(guī)指標， 且不良反應發(fā)生情況較低， 值得在臨床中大力推廣運用。

【關鍵詞】 地西他濱;阿克拉霉素;阿糖胞苷;粒細胞集落刺激因子方案;高危骨髓增生異常綜合征

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.057

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）屬異質性克隆性惡性血液腫瘤， 表現(xiàn)為血細胞減少， 病態(tài)造血， 骨髓造血功能降低， 極易發(fā)展為急性白血病[1]。MDS好發(fā)于中老年人， 患者多難以耐受常規(guī)化療， 聯(lián)合CAG化療方案雖能緩解患者骨髓異常增生， 但臨床治療效果較差。地西他濱是一種DNA甲基化轉移酶抑制劑， 有研究表明[2]， 以DAC為代表的甲基化轉移抑制劑能夠參與癌細胞的凋亡過程。因此， 本研究選擇50例高危MDS患者， 旨在探討DAC聯(lián)合CAG方案治療高危MDS的臨床效果以及安全性， 現(xiàn)將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年5月～2018年1月本院收治的50例高危MDS患者， 按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組， 每組25例。對照組中男15例， 女10例;平均年齡（58.26±11.70）歲。觀察組中男14例， 女11例;平均年齡（58.35±12.14）歲。兩組一般資料比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后開展， 所有患者均已簽署知情同意書。

1. 2 納入及排除標準 納入標準：①符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2008造血與淋巴組織腫瘤分類診斷標準[3];②經(jīng)血細胞簇分化抗原檢測、骨髓細胞學檢查、骨髓病理檢查確診。排除標準：①有心、肝、腎等器官功能障礙或其他惡性腫瘤病史;②存在心理疾患或精神異常， 具有溝通障礙;③對所使用藥物過敏者。

1. 3 研究方法 對照組使用CAG方案治療， 皮下注射阿糖胞苷[上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠， 國藥準字H31021685， 規(guī)格：50 mg]， 10 mg/m2， 每間隔12 h注射1次， 連續(xù)注射7 d（第3～9天）;靜脈注射阿柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司， 國藥準字H10910093， 規(guī)格：10 mg）， 10 mg/d， 注射1次/d， 連續(xù)注射4 d（第1～4天）;皮下注射粒細胞集落刺激因子[石藥集團百克（山東）生物制藥有限公司， 國藥準字S20050015， 規(guī)格：250 μg/支]， 200～400 μg/次， 注射1次/d， 當白細胞>5×109/L 時停止使用。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合DAC治療， DAC（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司， 國藥準字H20153045， 規(guī)格：10 mg）靜脈滴注， 10 mg/m2， 注射1次/d， 4 h/次， 連續(xù)滴注5 d（第1～5天）。

4周為1個療程， 兩組患者均連續(xù)治療2個療程。治療過程中應密切觀察患者征象， 發(fā)熱或感染時， 應采集患者體液和血液進行培養(yǎng)， 給予廣譜抗生素治療， 血紅蛋白<70 g/L或血小板計數(shù)<20×109 /L時均應給予相應支持治療。隨訪時間為1年， 期間記錄患者的生存情況。

1. 4 觀察指標及療效判定標準 比較兩組臨床療效、不良反應（骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應）發(fā)生情況以及治療前后血常規(guī)指標（白細胞、血小板、血紅蛋白）。療效判定標準：完全緩解：骨髓原始細胞≤5%， 外周血中性粒細胞計數(shù)≥10×109/L， 血小板計數(shù)≥100×109/L， 外周血細胞計數(shù)恢復正常;部分緩解：骨髓原始細胞≤5%， 但未達到完全緩解標準， 與治療前相比， 減少50%以上;未緩解：骨髓原始細胞、外周血指標及血細胞計數(shù)均無明顯改善或加重?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1. 5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組臨床療效比較 治療后， 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后血常規(guī)指標比較 治療前， 兩組患者白細胞、血小板、血紅蛋白水平比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水低于治療前， 且觀察組患者白細胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于對照組的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血紅蛋白（65.47±6.52）g/L低于對照組的（77.21±7.63）g/L， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療后， 觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應發(fā)生率分別為28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 與對照組的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

MDS是一種惡性克隆性血液疾病， 高危MDS多見于中老齡人， 患者常伴有多種基礎性疾病， 自身免疫力較差， 不能耐受化療， 治療效果較差。常規(guī)化療方案可容易造成老年患者骨髓抑制等不良反應， 且臨床常用的CAG方案不能有效提升高危染色體核型的預后效果， 在確保療效的基礎上找出一種高效低毒的治療方案， 將不良反應降到較低水平， 提高患者的耐受性和生存率具有重要意義。

CAG方案能有效治療中低危型MDS患者， 阿糖胞苷能夠殺傷白血病前體細胞， 克拉霉素能夠抑制細胞DNA的合成， 重組人粒細胞生長因子能夠讓白血病前體細胞G0期進入細胞周期， 促使蛋白質生成， 降低腫瘤基因表達， 提高患者對于化療藥物的耐受程度。研究表明[4]， MDS的發(fā)病機制與DNA異常甲基化所致抑癌基因沉默表達密不可分， DAC 能夠顯著降低腫瘤活性， 作為一種去甲基化藥物， DAC能夠通過抑制機體內DNA甲基轉移酶使抑癌基因恢復正常的去甲基水平， 從而誘導腫瘤細胞分化。

DNA甲基化是MDS病情發(fā)病機制的主要原因之一， 患者的臨床緩解情況能夠說明患者的臨床治療效果[5]。本組結果顯示， 治療后， 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明DAC聯(lián)合CAG方案能提高高危 MDS 的治療狀況， 這可能與DAC降低DNA甲基轉移酶蛋白表達， 進而DNA去甲基化重新引起DNA構象、DNA穩(wěn)定性、染色質結構及DNA與蛋白質相互作用方式改變， 從而改變基因遺傳， 控制癌基因表達有關。

患者治療前后白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板的變化能夠反應患者造血功能的恢復情況， 本研究中， 治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水平低于治療前， 且觀察組患者白細胞和血小板水平均高于對照組， 血紅蛋白水平低于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這表明兩種治療方法均能改善患者血常規(guī)的主要指標， 但觀察組的改善情況更優(yōu)。能是因為DAC與CAG方案聯(lián)合治療， 激活沉默的抑癌基因， 緩解MDS向白血病轉變， 進而改善患者預后狀況。

觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、泌尿系統(tǒng)反應發(fā)生率與對照組比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這表明兩組治療方案均有較低的不良反應發(fā)生率[6]。

綜上所述， DAC聯(lián)合CAG方案治療高危MDS， 能夠有效提高患者臨床療效， 優(yōu)化血常規(guī)的主要指標水平， 不良反應發(fā)生情況較低， 值得在臨床中大力推廣運用。

參考文獻

[1] 吳亞妹， 曹永彬， 李曉紅， 等. 小劑量地西他濱序貫減量CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察. 解放軍醫(yī)學院學報， 2017， 38（6）：505-508.

[2] 張小艷. 地西他濱（減低劑量）、CAG方案聯(lián)合使用對中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的療效觀察. 臨床醫(yī)藥文獻電子雜志， 2018， 5（79）：163， 169.

[3] 胡蕊. 2008年WHO骨髓增生異常綜合征診斷標準在實驗室診斷中的應用. 中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會檢驗分會. 中華醫(yī)學會第七次全國中青年檢驗醫(yī)學學術會議論文匯編. 中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會檢驗分會：中華醫(yī)學會， 2012：296-297.

[4] 車綏艷， 蔣文慧. 地西他濱在惡性血液腫瘤治療中的應用. 智慧健康， 2019， 5（6）：76-77.

[5] 趙曉燕， 吳海兵. CAG方案或聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效分析. 浙江創(chuàng)傷外科， 2019， 24（3）：468-469.

[6] 鄭琳， 陳果. 地西他濱單藥或聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析. 實用醫(yī)院臨床雜志， 2018， 15（6）：87-90.

[收稿日期：2020-04-23]