凌學(xué)斌, 季永能, 林初芬, 李天發(fā), 王軍, 蔡毅

(海南醫(yī)學(xué)院 第一附屬醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.藥學(xué)部；3.醫(yī)院黨辦, 海南 ?？?570102；4.?？谑腥嗣襻t(yī)院 健康管理體檢部，海南 ?？?570208)

截至2020年5月30日我國新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)確診83 001例，目前我國疫情得到有效控制，本土?xí)簾o新增病例，境外輸入累計確診病例1 740例[1]；當(dāng)前境外疫情呈現(xiàn)大流行態(tài)勢，我國防輸入壓力持續(xù)加大.COVID-19人群普遍易感，傳染性強，約84.3%的患者為輕癥[2]，重癥患者及死亡患者多為高齡，常合并多器官功能不全.湖北武漢江漢方艙醫(yī)院主要收治的是COVID-19輕癥患者，是武漢開放床位數(shù)最多(1 564張)、累計收治病人數(shù)最多、累計出院人數(shù)最多的方艙醫(yī)院，2020年2月5日開始收治病人，3月9日休艙，累計收治患者達1 848例.為進一步觀察COVID-19輕癥患者發(fā)病特點，本研究回顧分析該方艙醫(yī)院收治的COVID-19確診輕癥患者457例，通過總結(jié)流行病學(xué)及臨床癥狀資料，分析患者發(fā)病早期、中期及后期的實驗室及胸部CT特征性改變，為COVID-19診治提供更多的參考依據(jù).

1 對象與方法

1.1 納入對象

選擇2020年2月6日至2020年2月26日武漢江漢方艙醫(yī)院收治的467例COVID-19輕癥患者，均來自武漢市區(qū)，全部符合國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[3]，入院前均行實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核殼蛋白基因/開放閱讀編碼框Iab檢測陽性.收治標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡12～65歲；(2)血氧飽和度>93%；(3)無心、腦、腎、肝等重要臟器功能不全.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲或≤12歲；(2)血氧飽和度≤93%；(3)呼吸頻率≥30次/min；(4)合并心、腦、腎、肝等重要臟器功能不全；(5)合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，以及精神性疾病等基礎(chǔ)疾病未控制者.經(jīng)篩查457例患者符合臨床研究標(biāo)準(zhǔn)，剔除10例患者，分別為住院48h內(nèi)出現(xiàn)氣促加重、血氧飽和度<90%(6例)、孕婦(1例)、合并冠心病控制不穩(wěn)定者(2例)、存在自殺傾向的精神障礙患者(1例).

1.2 臨床資料

所有納入患者入院時采集患者流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)資料，入院前血常規(guī)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胸部CT檢查均為患者發(fā)病初所在醫(yī)院(武漢市二甲以上醫(yī)院)檢驗科及放射科完成；住院期間上述檢查結(jié)果來源于武漢華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，所有實驗室檢測均為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及參考范圍，即白細胞(WBC)：(3.5～9.5)×109/L，中性粒細胞(NEUT)：(1.8～6.3)×109/L，淋巴細胞(LYM)：(1.1～3.2)×109/L，血紅蛋白(Hb)：(130～175)g/L，血小板(PLT)：(125～350)×109/L，hs-CRP：(0～4)mg/L.使用康泰指夾式脈搏血氧儀輕夾指尖測量患者血氧飽和度及脈率，指尖血氧飽和度正常值>94%，脈率正常值60～100次/min，間隔1 min復(fù)測，取前后2次測得值的平均值.

1.3 相關(guān)定義或標(biāo)準(zhǔn)

參照COVID-19診療方案(試行第七版)[3]：(1)輕癥患者為輕型和普通型患者；(2)聚集性發(fā)病為2周內(nèi)小范圍如家庭、辦公室、學(xué)校班級等場所聚集，出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀病例；(3)病程及出院標(biāo)準(zhǔn)為本研究小組自行定義：①發(fā)病日期為患者首次出現(xiàn)不適癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等癥狀，或無癥狀首次就診的日期；②發(fā)病病程=出院日期-發(fā)病日期(d)；③病期：早期為發(fā)病第1～8 d，中期為發(fā)病第9～13 d，后期為發(fā)病第14 d以上；④發(fā)熱分組，發(fā)病早期根據(jù)發(fā)熱峰值分為3組，體溫正常組為體溫<37.3 ℃,145例；低熱組為體溫37.3～38.5 ℃,192例；高熱組為體溫>38.5 ℃，120例.

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 輕癥患者基本情況

457例COVID-19輕癥患者年齡19～65歲，平均年齡為(47.8±11)歲，女276例，占60.4%.流行病學(xué)調(diào)查顯示：190例(41.6%)患者存在華南海鮮市場暴露史，144例(31.5%)患者存在與COVID-19確診患者密切接觸史144(31.5%)，存在家庭聚集性發(fā)病，平均家庭發(fā)病人數(shù)為(2.0±0.99)例；發(fā)病至病毒核酸檢測陰性病程平均為(35.5±10.7)d，平均住院天數(shù)(18±5.4)d；合并常見的基礎(chǔ)疾病:高血壓29例(6.3%)、糖尿病10例(2.2%)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病5例(1.1%)及慢性支氣管炎及肺氣腫3例(0.7%).發(fā)熱組與體溫正常組相比，在性別、華南海鮮市場暴露史、吸煙史及2型糖尿病幾方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1.

表1 457例COVID-19患者基本情況

2.2 輕癥患者職業(yè)分布

江漢方艙醫(yī)院收治的患者主要是市區(qū)內(nèi)社區(qū)居民為主，從圖1中顯示，退休人員比例最高，達135例(29.5%)，由于防護條件不斷改善，社區(qū)工作者及醫(yī)務(wù)人新型冠狀病毒暴露風(fēng)險大大下降，感染率較低，分別為9例(2%)、7例(1.5%)，見圖1.

圖1 457例COVID-19患者不同職業(yè)的感染率

2.3 輕癥患者臨床表現(xiàn)

發(fā)熱是COVID-19患者常見臨床表現(xiàn)，本研究中發(fā)熱312例(68.3%)，其中體溫>38.5 ℃達120例(26.3%)，發(fā)熱持續(xù)天數(shù)(3.0±0.8)d，高熱組持續(xù)時間長于低熱組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，其他臨床表現(xiàn)分別為：干咳373例(81.6%)，咳痰138例(30.2%)，咳血痰10例(2.2%)，胸悶26例(5.7%)，氣促102例(22.3%)，頭痛27例(5.9%)，乏力167例(36.5%)，肌肉酸痛24例(5.3%)，腹瀉57例(12.5%)，咽部不適36例(7.9%)，食欲減退31例(6.8%)，睡眠差91例(19.9%).其中高熱組、低熱組較體溫正常組，合并氣促癥狀人數(shù)明顯增多，3組的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2.

表2 457例COVID-19患者臨床特點

2.4 實驗室檢查結(jié)果

457例COVID-19患者發(fā)病早期在入院前行血常規(guī)及hs-CRP檢查，高熱組、低熱組與體溫正常組比較，WBC、LYM、PLT水平明顯下降(P<0.05)，hs-CRP水平明顯升高(P<0.001)；高熱組與低熱組相比，WBC、NEUT、LYM水平進一步降低(P<0.05)，hs-CRP水平進一步升高，兩者差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表3.

表3 457例COVID-19患者發(fā)病早期實驗室檢查

2.5 患者發(fā)病早期、中期及后期血液指標(biāo)及胸部CT結(jié)果

與發(fā)病早期相比，發(fā)病中期、后期的WBC、NEUT、LYM、MONO及PLT水平升高，hs-CRP水平下降，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)；后期與發(fā)病中期相比，WBC、LYM水平進一步升高，hs-CRP水平進一步下降，兩者比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05).發(fā)病早期胸部CT檢查顯示無影像學(xué)改變11例(2.4%)，中期降至8例(1.8%)，提示部分病例疾病進展可導(dǎo)致胸部影像學(xué)發(fā)生改變，早期單側(cè)病變93例(20.4%)，雙側(cè)353(77.2%)、胸部CT影像學(xué)改變以雙側(cè)病變常見；與早期相比，單側(cè)病變在中期例數(shù)下降，兩者存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而雙側(cè)病變在中期例數(shù)有增加，提示疾病進展可能導(dǎo)致單側(cè)病變進展為雙側(cè)病變，在后期單側(cè)病變較發(fā)病中期的例數(shù)增加，兩者有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而后期雙側(cè)病變例數(shù)較發(fā)病中期減少，提示疾病在逐漸吸收好轉(zhuǎn)中.胸部CT影像學(xué)病變性質(zhì)在早期常見磨玻璃影334例(74.9%)、斑片高密度影95例(21.3%)；中期主要表現(xiàn)磨玻璃影279例(64.1%)、斑片高密度影71例(16.3%)、實變影74例(17.0%)、網(wǎng)格影77例(17.7%)、纖維條索影50例(11.5%)；后期主要表現(xiàn)磨玻璃影182例(41.7%)、斑片高密度影52例(11.9%)、實變影41例(9.4%)、網(wǎng)格影152例(34.9%)、纖維條索影147例(33.7%)、實性結(jié)節(jié)影12例(2.8%)，從發(fā)病早期至發(fā)病中期、再到后期，磨玻璃影、斑片高密度影、縱隔淋巴結(jié)增大例數(shù)逐漸減少，而實變影、網(wǎng)格影、纖維條索影、胸膜增厚例數(shù)逐漸增加，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，COVID-19患者少見的CT影像學(xué)改變?yōu)樾厍环e液(不同發(fā)病期為0.2%～0.4%)、氣胸(0.2%)，見表4.

表4 457例COVID-19患者不同發(fā)病期實驗室及胸部CT檢查

3 討論

新型冠狀病毒為β屬冠狀病毒，其與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性達85%以上，人群普遍易感.本研究流行病學(xué)調(diào)查顯示COVID-19輕癥患者具有高的病毒接觸暴露史、家族聚集性發(fā)病及病程長的特點，其中感染者中11.2%合并高血壓、冠心病、糖尿病等多種基礎(chǔ)病，退休人員感染率新型冠狀病毒比率高，與這類人員年齡大，基礎(chǔ)疾病多有關(guān).中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布全國數(shù)據(jù)COVID-19男女患病的比為1.06∶1[4]，本研究男女患病的比為1∶1.52，COVID-19輕癥女性患病率高于男性，尚需要大樣本的數(shù)據(jù)進一步證實.發(fā)熱可激活免疫系統(tǒng)，是人體獲得的一種對抗病原微生物感染入侵的保護性機制.病毒感染嚴重程度不同可表現(xiàn)不同發(fā)熱的峰值，鐘南山團隊[2]研究顯示COVID-19重癥患者體溫峰值顯著高于非重癥患者，本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19輕癥患者發(fā)熱人數(shù)比例達68.3%，體溫峰值與發(fā)熱持續(xù)時間密切相關(guān)，高熱組發(fā)熱天數(shù)明顯高于低熱組.然而Mo等[5]對難治性COVID-19肺炎患者臨床分析發(fā)現(xiàn)患者無發(fā)熱為療效不佳的預(yù)測因子，機體對病毒反應(yīng)慢或弱而無發(fā)熱表現(xiàn)可能導(dǎo)致病情加重.除發(fā)熱外，COVID-19輕癥患者常見臨床癥狀為干咳、咳痰、胸悶、氣促、腹瀉等，本研究發(fā)現(xiàn)10例患者存在咳血痰、量不大，3～5 d癥狀可消失，其機制可能與肺泡間隔血管充血，肺組織灶性出血、壞死病理改變有關(guān)[3].此外，患者焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀不容忽視，有1例患者甚至存在自殺傾向，操靜等[6]對148例COVID-19患者心理調(diào)查發(fā)現(xiàn)焦慮發(fā)生率為21.63%，抑郁發(fā)生率為50.00%,盡早地心理干預(yù)對患者病情恢復(fù)也至關(guān)重要.

本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19輕癥患者發(fā)病早期淋巴細胞計數(shù)<1×109/L 的人數(shù)為220例(48.1%)，淋巴細胞減少是新型冠狀病毒感染的顯著特點，WBC、中性粒細胞均有減少，其機制可能與病毒介導(dǎo)的淋巴細胞損傷，病毒抑制細胞免疫功能等有關(guān)[7]，本研究發(fā)現(xiàn)PLT在發(fā)病早期明顯減少，其中PLT<100×109/L為49例(10.7%)，高熱組較低熱組PLT減少更明顯，此外，文獻報道COVID-19重癥患者PLT下降明顯高于非重癥患者[2]，提示病毒可能抑制骨髓產(chǎn)生血小板的功能，從COVID-19診療方案(試行第七版)[3]尸檢病理中脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+和CD8+T細胞減少，骨髓三系細胞數(shù)量減少得以證實.新型冠狀病毒感染中期及后期WBC、NEUT、LYM、PLT、hs-CRP恢復(fù)正常水平，提示病毒對骨髓的抑制是可逆的.胸部CT可直觀反映各發(fā)病各階段肺部影像學(xué)的動態(tài)改變，本研究的發(fā)病早期胸部CT結(jié)果以雙側(cè)磨玻璃影或斑片影常見，與Han等[8]報道一致，發(fā)病中期病灶可擴大，存在磨玻璃影、實變影、網(wǎng)格影、纖維條索影、實性結(jié)節(jié)影、胸膜增厚及縱隔淋巴結(jié)增大等多種影像學(xué)進展期改變，后期實變、高密度病灶減少，縱隔增大的淋巴結(jié)及實變影減少，網(wǎng)格影、纖維條索影增多,胸部CT呈現(xiàn)在發(fā)病早期到中期為炎性滲出增多，病灶進展擴大等表現(xiàn)，到后期炎性滲出減少，病灶縮小，纖維增生明顯為恢復(fù)期影像學(xué)改變.本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者發(fā)病早、中期肺部存在的病變，到后期肺部病變完全消失僅有4例患者，Pan等[9]研究顯示患者發(fā)病10 d后胸部CT影像學(xué)病變最為嚴重，發(fā)病2周后CT顯示病變改善，炎癥吸收時間大約超過26 d，通過CT影像學(xué)的動態(tài)改變，結(jié)合本組病程(35.5±10.7)d，推測患者肺部病灶完全消失吸收需1個月左右，甚至更長的時間，因而患者出院后仍需定期復(fù)查胸部CT以了解病灶轉(zhuǎn)歸情況.胸部CT影像學(xué)改變可作為臨床快速診斷COVID-19的協(xié)助手段，其敏感性高，但COVID-19與其他病毒所致的肺炎類似，在影像學(xué)改變均呈現(xiàn)多變性、復(fù)雜性、不確定性[10]，通過胸部CT影像學(xué)改變來確定何種病毒感染的診斷價值有限[11]，確診COVID仍需實時熒光RT-PCR病毒核酸檢測或病毒基因測序.

本研究屬于回顧性研究，樣本量還不夠大，觀測指標(biāo)尚不夠全面，可能對COVID輕癥患者認識存在一定偏差，尚需要更大樣本、更全的觀測指標(biāo)進一步研究證實.