吳鵬 龐瑤 張宏毅 王文昊 脫廣鑫 王奎 朱自江

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤患者死亡的首要原因[1]。據統(tǒng)計，每年約160萬人死于肺癌，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的80%，約30%的病例被確診為Ⅰ期NSCLC[2-4]。目前，治療Ⅰ期NSCLC的方法包括手術肺切除、亞肺葉切除、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、傳統(tǒng)化療、靶向和免疫治療等。2018版肺癌臨床診療指南推薦，手術肺切除依然是早期NSCLC的優(yōu)選局部治療方式[5]。對于大多數(shù)年齡在65歲以上的患者來說，手術肺切除無疑會限制肺功能，進而影響其生存期。雖然亞肺葉切除術可以相對降低肺功能損害，但是仍有20%的患者因為年齡、心肺功能等問題放棄外科手術治療，研究[6]發(fā)現(xiàn)這些未經手術治療的患者5年總生存率不足15%。

由于手術治療方法的局限性以及治療方法的不斷更新，近年來一些非手術治療方法在NSCLC的治療上取得了重大進展，如R FA、冷凍消融和SBRT等。既往有研究[7]表明：傳統(tǒng)的放療手段治療Ⅰ期NSCLC的2～3年總生存率（overall survival，OS）為20%～35%；近年來日趨成熟的SBRT引起外科醫(yī)生的重視，其3年OS為53%[8]。而一項前瞻性研究[9]表明：接受R FA 治療的Ⅰ期NSCLC患者的1年和3年OS分別達91.67%和58.33%。這些研究結果表明，就Ⅰ期NSCLC患者而言，RFA較其他非手術治療方式更有生存優(yōu)勢。自從Dupuy等[10]于2000年首次報道肺腫瘤消融術以來，RFA已作為一種安全可行的治療方法被應用于臨床，目前RFA已廣泛應用于肺、肝、腎和骨腫瘤的治療[11]。

手術切除和RFA都是Ⅰ期NSCLC的重要治療方式，但是目前還沒有關于手術和RFA預后比較的隨機對照研究的相關報道。本Meta分析通過收集現(xiàn)有的證據，總結和比較Ⅰ期NSCLC患者不同治療方式的生存結果，以便為臨床治療提供更加可靠的依據。

資料與方法

一、文獻檢索

本研究采用計算機檢索和手工檢索的方式進行文獻檢索，計算機檢索的電子數(shù)據庫包括PubMed、the Cochrane Library和EMBASE，使用主題詞（“Carcinom a, Non-Small-Cell Lung” “General Surgery” “Radiofrequency Ablation”）和自由詞（“Carcinoma, Non Small Cell Lung” “Carcinomas, Non-Small-Cell Lung”“Lung Carcinoma, Non-Small-Cell” “Lung Carcinomas, Non-Small-Cell” “Non-Small-Cell Lung Carcinomas” “Surgery, General”,Resect*, Operative, Lobectomy, Pneumonectomy,“Ablation, Radiofrequency”“Radio Frequency Ablation” “Ablation, Radio Frequency”“Radio-Frequency Ablation”“Ablation, Rad io-Frequency”）的組合。檢索時間是從建庫到2020年3月。手工查找關于手術和RFA治療Ⅰ期NSCLC的相關參考文獻。

二、納入和排除標準

1.納入標準：①觀察對象均為經皮穿刺或經支氣管鏡活檢確診為Ⅰ期NSCLC的患者；②有比較手術切除和RFA的文獻；③結局指標包括OS、癌癥相關性生存率（cancer-related survival，CRS）、局部復發(fā)（local recurrence，LR）、遠處復發(fā)（distant recurrence，DR）和并發(fā)癥。

2.排除標準：①數(shù)據不完整或信息缺失的文獻，如個案報道、綜述、Meta分析、指南和評論；②多項研究報道了同一臨床試驗的相同結果，只選擇最新和研究范圍最廣的一項，排除其他研究；③缺乏研究需要的結局指標。

三、文獻篩選和數(shù)據提取

文獻篩檢、數(shù)據提取均由兩名評價員獨立完成，意見不一致時經討論解決。提取的數(shù)據主要包括第一作者、研究年份、國家、研究類型、數(shù)據來源、樣本量、性別、年齡、腫瘤分期、術前F E V 1、手術方式、輔助治療、合并癥、隨訪時間和主要結局指標等。在沒有明確說明生存率但提供了Kaplan-Meier生存曲線的研究中，使用Engauge Digitizer軟件[12]提取相關生存數(shù)據。

四、質量評估

兩位作者使用Ne wcastle-Ottawa Scale（NOS）質量評估量表對納入的每項研究的質量進行評估，差異由第三位作者解決。NOS質量評價量表包括選擇性、可比性和結果3項指標，滿分為9分。

五、統(tǒng)計學處理

從納入的研究中提取相關數(shù)據并將其合并，使用Review Manager V5.3軟件進行數(shù)據分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）以及95%置信區(qū)間（CI）來合并結果數(shù)據。異質性檢驗采用I2檢驗，若I2＜50%則認為異質性可以接受，若I2＞50%則認為異質性較大。對于異質性較小的結果，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。

結 果

一、文獻篩選結果

通過檢索，本研究共納入450項原始研究，其中20項進行了全文審查，最后有5項研究[13-17]被納入Meta分析。納入的5項研究中，有4項研究[13-15,17]對亞肺葉切除（楔形切除或節(jié)段切除）和RFA進行了比較，另1項研究[16]對手術肺切除和RFA進行了比較。文獻篩選的過程和排除的原因如圖1所示，納入研究的基本特征見表1。

二、文獻質量評價

使用NOS量表對每項研究進行評分，得分為6～8，總體質量較高。納入研究的基本特征和NOS得分見表1。

圖1 納入研究的流程圖

三、Meta分析結果

1. LR和DR：共有3篇文獻[13,15,16]報道了LR或DR，這些研究將LR和DR的時間定義為從治療開始到腫瘤復發(fā)或死亡。結果顯示：與RFA相比，手術的局部控制效果更優(yōu)（OR＝0.21；95%CI：0.07～0.63；P＝0.006），而手術組與RFA組的DR無明顯差異（OR＝1.01；95%CI：0.44～2.31；P＝0.99）（圖2和圖3）。

2. CRS：共有3篇文獻[13-15]報道了CRS，其中報道1年、2年和3年CRS各有2篇。結果顯示：手術組的CRS明顯高于RFA組（OR＝6.39；95%CI：2.82～14.52；P＜0.01）。就1年CRS而言，手術組和RFA組并無差異（OR＝3.73；95%CI：0.19～74.74；P＝0.39），但是生存優(yōu)勢更傾向于手術組（圖4）。

3. OS：所有文獻報道了OS，其中有4篇[13-14,16-17]報道了1年和2年OS，有2篇[14,15]報道了3年OS，有2篇[13,16]報道了5年OS。合并OR顯示手術組的OS顯著高于RFA組（OR＝3.45；95%CI：2.30～5.19；P＜0.01）（圖5）。

圖2 手術組和射頻消融組局部復發(fā)（LR）比較的森林圖

圖3 手術組和射頻消融組遠處復發(fā)比較的森林圖

圖4 手術組和射頻消融組癌癥相關性生存率比較的森林圖

圖5 手術組和射頻消融組總生存率比較的森林圖

4. 并發(fā)癥：收集氣胸、胸腔積液、咯血和心房顫動等常見并發(fā)癥。所有文獻報道了氣胸，RFA組患者氣胸發(fā)生率明顯高于手術組（OR＝0.10；95%CI：0.02～0.41；P＝0.001）；有3篇文獻[13,14,17]報道胸腔積液，結果顯示胸腔積液更多發(fā)生在RFA組（OR＝0.15；95%CI：0.04～0.61；P＝0.008）；有3篇文獻[14-16]報道了咯血，且咯血只出現(xiàn)在RFA組（OR＝0.11；95%CI：0.02～0.68；P＝0.02）；2篇文獻[13,17]報道了心房顫動，心房顫動通常只發(fā)生在手術患者中（OR＝7.40；95%CI：0.91～59.96；P＝0.06）（圖6）。

四、亞組分析

本研究納入的患者中存在合并癥和接受輔助治療可能是影響預后的兩個混雜因素，且只有OS在所有納入的研究中被報道，因此對這兩個因素的1年、2年、3年和5年OS進行了亞組分析。有3篇文獻[13,14,17]報道了納入研究的患者合并有其他疾病，亞組分析結果顯示：手術組和RFA組的1年、2年、3年和5年OS差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且前者均優(yōu)于后者；有2篇文獻[13,16]報道了納入研究的患者接受輔助治療，亞組分析結果顯示：手術聯(lián)合輔助治療在1年、2年、3年和5年OS方面均優(yōu)于RFA聯(lián)合輔助治療（表2和表3）。

五、敏感性分析

對結局指標并發(fā)癥之一的氣胸進行敏感性分析，依次剔除報道該指標的研究，發(fā)現(xiàn)結果未見明顯變化，使用固定效應模型后結果依然無明顯變化，說明該研究結果較穩(wěn)定（表4）。

圖6 手術組和射頻消融組并發(fā)癥比較的森林圖

表2 有無合并癥對總生存率的影響的亞組分析

表3 是否接受輔助治療對總生存率的影響的亞組分析

表4 敏感性分析結果

討 論

大量研究[18-20]表明：手術切除已經成為Ⅰ期NSCLC的標準治療方式。不幸的是，由于嚴重的并發(fā)癥和較差的心肺功能，只有約1/3的患者符合手術切除的標準[21]。有研究[22]表明無論是拒絕手術還是不能耐受手術，對Ⅰ期NSCLC患者RFA都已被證明是一種安全可行的治療方法。在一項隨訪長達12年的前瞻性研究中，Huang等[23]報道了RFA治療Ⅰ期NSCLC的1年、2年、3年、5年、10年生存率分別為96.0%、86.5%、67.1%、36.3%和1%。

本研究納入了5 項原始研究，共涉及3 3 1 名患者。所有納入本研究的患者經病理活檢證實為Ⅰ期NSCLC。除治療方式外，其他基本特征均無顯著差異。Meta分析結果顯示：手術組的1年、2年、3年和5年OS均高于RFA組。手術組2年和3年CRS均高于RFA組，但1年CRS差異卻無統(tǒng)計學意義。表明手術切除治療Ⅰ期NSCLC的OS優(yōu)于RFA。對于CRS，隨著時間的延長，手術組的優(yōu)勢更加明顯。在隨訪期內，手術組LR低于RFA組，而DR無顯著差異。進一步證實手術切除的局部控制效果優(yōu)于RFA。然而，Zemlyak等[15]研究發(fā)現(xiàn)：在亞肺葉切除術和RFA治療后3年的OS和CRS幾乎是相同的，這表明RFA是符合手術切除條件的Ⅰ期NSCLC患者的另一個有效的選擇。

本研究顯示：RFA組的LR高于手術組，這與原始研究的結論一致。然而患者在接受RFA治療時，醫(yī)生沒有對縱隔淋巴結進行采樣，無法準確地評估腫瘤的分期，可能低估了RFA組患者的病情，這會對本研究的結果有一定的影響。值得注意的是，不同的研究對LR有不同的定義。Palussière等[9]將LR定義為手術或消融部位的復發(fā)；Safi等[17]定義的腫瘤復發(fā)不僅包括腫瘤切除或消融部位的復發(fā)，還包括原發(fā)腫瘤的肺門淋巴結轉移，這也可能會對本研究結果產生影響。有研究[24]表明：通過擴大消融區(qū)域可提高局部控制率，例如使用多個探針進行冷凍消融來實現(xiàn)這一目標。另外，在本研究納入的2項研究[14,16]中，部分患者接受了輔助治療，這可能是減少腫瘤LR的因素之一。本研究中，接受手術和RFA治療的患者之間的DR沒有差異，這可能得益于腫瘤分期為Ⅰ期。雖然手術組和RFA組的1年CRS沒有統(tǒng)計學差異，但生存優(yōu)勢更傾向于手術組，而手術組的2年和3年CRS明顯高于RFA組。這說明即便是亞肺葉切除術，手術切除的效果也優(yōu)于RFA。

本研究結果顯示：手術組1年、2年、3年和5年OS均顯著高于RFA組?？赡艿脑蚴羌{入的大多數(shù)研究是亞肺葉切除術，而肺葉切除術和全肺切除術只出現(xiàn)在1篇文獻[16]中。全肺切除術后較高的并發(fā)癥是導致OS下降的原因之一，先前的研究也證實了這一結論[25-26]。另外，電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和開胸手術是本研究的主要手術方式，手術方式的不同也可能影響患者的OS。對于Ⅰ期NSCLC患者，腫瘤最大直徑>3 cm是OS的危險因素[27-29]。在本組納入的2項研究[13,16]中，RFA組的腫瘤最大直徑>3 cm。這一指標在其他研究中沒有提及。這可能與本研究中RFA的低OS有關。

并發(fā)癥對癌癥患者的生存率和預后有重要影響。本研究只收集了4種常見的并發(fā)癥，包括氣胸、胸腔積液、咯血和心房顫動。RFA患者最常見的并發(fā)癥是氣胸，30%～53.8%的氣胸發(fā)生在RFA治療期間[30]，但是大多數(shù)氣胸是自限性的，只有不到10%需要胸腔引流[31]。心房顫動只發(fā)生在手術患者中，心房顫動是的肺切除術的常見并發(fā)癥之一。肺癌術后心房顫動發(fā)生率由4%降至37%[32-33]。有研究[34-36]認為，術后心房顫動的發(fā)生與切除的肺組織數(shù)量有關?？┭獌H見于RFA患者。推測咯血可能由射頻針損傷肺靜脈引起。胸腔積液在RFA患者中很常見。胸腔積液的發(fā)生可能是由于反復進針導致?lián)p傷面積增大所致。Hiraki等[37]研究發(fā)現(xiàn)產生胸腔積液的可能原因包括使用多電極射頻針、腫瘤靠近胸膜和射頻消融的溫度較高。

值得注意的是在納入的研究中，其中一項研究[16]手術組的腫瘤最大直徑為7 cm，該研究采用當時最新的第七版國際TNM分期標準（T2b：＞5～7 cm）將其歸為Ⅰ期，手術類型選擇了肺葉切除術和全肺切除術。然而近年來，全肺切除術在肺癌手術中所占的比例越來越小[38]。許多研究[39-41]表明：在老年Ⅰ期NSCLC的患者中，亞肺葉切除術和肺葉切除術的生存率無顯著差異。對于Ⅰ期NSCLC患者，由于心肺儲備有限不能耐受肺葉切除術，可選擇亞肺葉切除（楔形切除術或肺段切除），既保留了肺實質，又有效減少圍手術期并發(fā)癥[42-43]。近期發(fā)表的一篇英文Meta分析[44]從OS、無進展生存率和并發(fā)癥3個方面進行了研究，得出了與本研究相似的結論。本研究多納入一篇文獻[16]，該研究報道的手術方式是全肺和肺葉切除，但是并未報道手術后并發(fā)癥，且1年、2年和5年總生存率均高于RFA，敏感性分析結果較穩(wěn)定。

本研究有一定的局限性。第一，本研究納入的大部分是回顧性研究；第二，不是所有納入的研究都采用了傾向匹配法；第三，納入的研究樣本量相對較小；第四，在納入的研究中，一些RFA患者被外科醫(yī)生評估為不能接受手術，這導致了手術組和RFA組之間基線水平的差異，這也可能影響了本Meta分析結果。因此希望未來有更多高質量、大樣本的隨機對照研究為臨床應用提供更具說服力的循證醫(yī)學證據。

綜上所述，本研究證明手術治療Ⅰ期NSCLC在各方面均優(yōu)于RFA。因此，建議只要患者的心肺儲備達標，最好進行手術切除治療。即使是楔形切除，效果也優(yōu)于RFA。對于身體狀況非常差的患者，RFA也是一個很好的選擇。延長患者的壽命才是腫瘤治療的最終目標。