蔡鑫 唐芳 馬武開(kāi) 蘭維婭 蔣總 樊梅 金澤旭

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中單獨(dú)使用中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行分析。結(jié)果：通過(guò)篩選最終納入9篇文獻(xiàn)，共納入776例患者，試驗(yàn)組389例，對(duì)照組387例。Meta分析結(jié)果表明，單獨(dú)使用中藥貼膏外敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎在總有效率（OR = 3.36，95%CI = [1.96，5.75]，P < 0.000 1）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分（SMD = -1.78，95%CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.000 1）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分（WOMAC評(píng)分）（SMD = -1.29，95%CI = [-2.44，-0.15]，P = 0.03）等方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，但在中醫(yī)證候積分（SMD = -1.23，95%CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19）、不良反應(yīng)（OR = 0.66，95%CI = [0.23，1.87]，P = 0.44）方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：?jiǎn)为?dú)運(yùn)用中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎在總有效率、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分等方面療效更優(yōu)，在中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)方面2組效果相當(dāng);由于所納入的研究樣本量較小，且文獻(xiàn)質(zhì)量有限，故尚需采用更大樣本量和更高質(zhì)量的研究評(píng)估中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;中藥貼膏;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM paste in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：RCT articles on the treatment of osteoarthritis with TCM paste only were retrieved from the databases as CNKI，Wanfang，VIP，CBM and PubMed，and Rev Man 5.3 was used to analyze the collected data.Results：Nine articles were retrieved，including 776 patients，389 experimental group and 387 control group.The results of meta-analysis showed that the total effective rate（OR = 3.36，95% CI = [1.96，5.75]，P < 0.000 1），VAS score（SMD = -1.78，95% CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.0001），WOMAC score（SMD = -1.29，95% CI= [-2.44，-0.15]，P = 0.03）in the treatment group with TCM paste only were significantly better than those in the control group，but there was no significant difference in TCM syndrome score（SMD = -1.23，95% CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19）and adverse reactions（OR = 0.66，95% CI =[0.23，1.87]，P = 0.44）.Conclusion：The curative effect of TCM paste on knee osteoarthritis is better in total effective rate，VAS score，and WOMAC score.The two groups have the same effect in TCM syndrome score and adverse reactions.However，it is necessary to use a larger amount of samples with higher quality to evaluate the effect of TCM paste on knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;TCM paste;randomized controlled trial;Meta-analysis

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是常見(jiàn)的慢性疾病，多發(fā)于中老年人，以女性及肥胖人群更多見(jiàn)，常引起膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失或殘疾，影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)也加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。具有中醫(yī)特色的中藥貼膏，已在臨床治療KOA的實(shí)踐中證明了具有較好的療效[2-3]，且簡(jiǎn)單便捷、起效快，逐漸引起人們的重視。目前，尚無(wú)針對(duì)中藥貼膏治療KOA臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其臨床應(yīng)用仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支撐。本研究對(duì)中藥貼膏治療KOA的療效進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2019年6月。中文檢索詞為“膝骨關(guān)節(jié)炎”“中藥貼膏”等;英文檢索詞為“knee osteoarthritis”“Traditional Chinese herbal patch”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限制是否采用盲法和分配隱藏;②已公開(kāi)發(fā)表;③研究對(duì)象的年齡、種族以及性別等不限定;④干預(yù)措施，試驗(yàn)組為單獨(dú)運(yùn)用中藥貼膏外敷治療，對(duì)照組為單用西醫(yī)藥膏外敷或西藥內(nèi)服或安慰劑膏外敷;⑤納入研究的結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括總有效率、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分（WOMAC評(píng)分）、中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)中的一項(xiàng)或以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①信息無(wú)法提取，內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及綜述類文獻(xiàn);③對(duì)照組采用與試驗(yàn)組功效類似的中藥貼膏治療。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取的文獻(xiàn)信息主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施，以及研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容，由2名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取并整理，同時(shí)對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行相互校對(duì)。依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)所納入的研究從隨機(jī)方案選擇、是否采用分配隱藏、有無(wú)實(shí)施盲法、報(bào)告數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性，及退出和失訪病例的報(bào)道等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。參照J(rèn)adad評(píng)價(jià)量表對(duì)所納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)， < 3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3軟件對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)二分類變量選用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)尺度;對(duì)連續(xù)性變量則根據(jù)測(cè)量尺度的相同與否分別采取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，以95%CI作為統(tǒng)計(jì)分析的效應(yīng)值。對(duì)所納入的文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2 < 50%（P > 0.1），表明各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型;若I2 ≥ 50%（P < 0.1），提示各研究結(jié)果之間具有高度異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）。使用倒漏斗圖對(duì)納入研究進(jìn)行潛在發(fā)表性偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共檢索獲得文獻(xiàn)268篇，全部為中文文獻(xiàn)，初步篩除不符合要求的文獻(xiàn)66篇，余下202篇通過(guò)閱讀摘要及全文后排除193篇（基礎(chǔ)研究29篇，個(gè)案報(bào)道31篇，綜述16篇，干預(yù)措施不符合117篇）。剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，共納入9篇文獻(xiàn)[4-12]，均為中文文獻(xiàn)。共納入776例患者，其中試驗(yàn)組389例，對(duì)照組387例。納入的研究中有3篇[8，11-12]報(bào)道了詳細(xì)的隨機(jī)分組方法，2篇[7，11]實(shí)施了盲法，4篇[5-6，11-12]報(bào)道了失訪或退出情況，9篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告。納入文獻(xiàn)基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 2組患者總有效率比較 共有5篇RCT文獻(xiàn)[4-5，9-10，12]報(bào)告了總有效率，共476例患者，其中試驗(yàn)組239例，對(duì)照組237例。各研究之間不存在異質(zhì)性（P = 0.75，I2 = 0%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.36，95%CI =?[1.96，5.75]，P < 0.000 1），表明使用中藥貼膏治療KOA總有效率更優(yōu)。見(jiàn)圖2。

2.2.2 2組患者VAS評(píng)分比較 共有5篇RCT文獻(xiàn)[5，7-8，11-12]報(bào)告了VAS評(píng)分，共430例患者，其中試驗(yàn)組214例，對(duì)照組216例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 91%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，試驗(yàn)組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.78，95%CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.000 1），表明單純使用中藥貼膏在降低VAS評(píng)分方面效果更優(yōu)。見(jiàn)圖3。

2.2.3 2組患者WOMAC評(píng)分比較 共有6篇RCT文獻(xiàn)[4-7，9-10]報(bào)告了WOMAC評(píng)分，共565例患者，其中試驗(yàn)組282例，對(duì)照組283例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 97%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，試驗(yàn)組WOMAC評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.29，95%CI = [-2.44，-0.15]，P = 0.03），表明在降低WOMAC評(píng)分方面單純使用中藥貼膏效果更優(yōu)。見(jiàn)圖4。

2.2.4 2組患者中醫(yī)證候積分比較 共有3篇RCT文獻(xiàn)[7，9，11]報(bào)告了中醫(yī)證候積分，共256例患者，其中試驗(yàn)組128例，對(duì)照組128例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 98%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.23，95%CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19），表明在降低中醫(yī)證候積分方面試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相當(dāng)。見(jiàn)圖5。

2.2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 共有4篇RCT文獻(xiàn)[5-6，8，10]報(bào)告了不良反應(yīng)，共363例患者，其中試驗(yàn)組181例，對(duì)照組182例。各研究之間不存在異質(zhì)性（P = 0.16，I2 = 42%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.66，95%CI = [0.23，1.87]，P = 0.44），表明在降低不良反應(yīng)方面試驗(yàn)組與對(duì)照組效果相當(dāng)。見(jiàn)圖6。

2.3 發(fā)表性偏倚 對(duì)2組VAS評(píng)分做倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，考慮到納入文獻(xiàn)的樣本量較低和質(zhì)量有限等因素，本次研究結(jié)果可能存在潛在性發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7。

3 討 論

KOA的特征性改變?yōu)檐浌沁M(jìn)行性退變，與肥胖、年齡、遺傳及創(chuàng)傷等多種因素相關(guān)[13]。當(dāng)前可選擇多種方式治療KOA，與西醫(yī)學(xué)治療方法比較，中醫(yī)藥在治療KOA方面更具優(yōu)勢(shì)，包括中藥內(nèi)服與外治兩個(gè)方面，起到內(nèi)外合治的作用[14]。中醫(yī)外治法包括中藥貼膏、針灸、穴位貼敷等，其中外用中藥貼膏最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，因其具有簡(jiǎn)單便捷、療效確切等特點(diǎn)，至今已有兩千余年的使用歷史，是中醫(yī)外治法中的重要組成部分[15]。將中藥貼膏外敷于受累關(guān)節(jié)部位，藥物通過(guò)皮膚作用于病灶，發(fā)揮活血化瘀、散寒通絡(luò)等作用，有助于病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性分泌物吸收，同時(shí)在一定程度上避免了因內(nèi)服藥物引起的胃腸道刺激與肝臟的首過(guò)消除效應(yīng)，能更大程度保留藥效[16-18]。

本研究共納入9篇RCT文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了單純中藥貼膏治療KOA的療效與安全性，結(jié)果表明，單純采用中藥貼膏治療KOA在總有效率、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分等方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;但在中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)方面，單純使用中藥貼膏與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。同時(shí)由于本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量有限，存在如下局限性：只有3篇文獻(xiàn)[8，11-12]具體報(bào)告了隨機(jī)分組的方法，其余研究未詳細(xì)說(shuō)明;所有研究均未實(shí)施分配隱藏;僅2篇文獻(xiàn)[7，11]提及盲法;有4篇文獻(xiàn)[5-6，11-12]存在失訪或退出情況;倒漏斗圖分析顯示不完全對(duì)稱，提示存在發(fā)表性偏倚，其余包括各研究之間療程不一致、對(duì)照組采取的用藥方式不統(tǒng)一等因素，均可能對(duì)本研究的可靠性和真實(shí)性造成影響。

總之，中藥貼膏治療KOA療效肯定。雖然本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不夠高，但也表明中藥貼膏在治療KOA方面有著潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，將來(lái)需要更多高質(zhì)量的研究來(lái)驗(yàn)證。

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收稿日期：2019-11-25;修回日期：2019-12-31