高晨曦，盧輝，鄧?yán)?，田東立，張頤

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，沈陽 110001；2.濟(jì)寧市任城區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，山東 濟(jì)寧 227200）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指以2型糖尿病、高血脂、高血壓、肥胖等為主要表現(xiàn)的體內(nèi)代謝紊亂。近年來，MS及其相關(guān)疾病已成為臨床和公共衛(wèi)生的重要問題。有文獻(xiàn)［1］報道，MS相關(guān)指標(biāo)可預(yù)測多種癌癥的發(fā)生。女性MS患者較正常女性患卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險更高，可能與激素紊亂有關(guān)［2］。目前，MS與卵巢癌發(fā)病的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識，且兩者關(guān)系的相關(guān)研究少見。

女性惡性生殖腫瘤中，卵巢癌的發(fā)生率位居第3位，肥胖、脂肪因子、高血糖與卵巢癌的發(fā)病、侵襲和轉(zhuǎn)移可能有關(guān)［3］。許多研究［1，3-4］報道，代謝紊亂既是卵巢癌發(fā)病危險因素，又與卵巢癌預(yù)后有關(guān)。另有研究［5］報道，影響60歲以上卵巢癌患者預(yù)后的因素有患者自身合并癥和活動狀態(tài)等。老年卵巢癌患者多在晚期時被診斷，且腫瘤更具侵襲性［6-8］。目前，臨床上對MS相關(guān)指標(biāo)與高齡女性卵巢癌的相關(guān)性研究少見。本研究對高齡卵巢癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，研究MS與高齡女性卵巢癌的關(guān)系，研究MS相關(guān)指標(biāo)對卵巢癌的診斷和預(yù)防是否具有輔助作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2014年10月至2017年9月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行手術(shù)治療的高齡卵巢腫瘤患者121例，其中上皮性卵巢癌61例（惡性組），卵巢良性上皮性腫瘤60例（良性組）。同時另外選取117例卵巢癌患者，其中年齡≤60歲的患者56例，年齡＞60歲的患者61例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卵巢腫瘤患者年齡＞60歲；（2）診斷為原發(fā)卵巢腫瘤，且經(jīng)術(shù)后活組織病理學(xué)證實；（3）均為首次進(jìn)行抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有影響糖、脂代謝的其他疾?。唬?）接受性激素替代治療；（3）1個月內(nèi)行抗凝或溶栓治療；（4）患有感染性疾病。

1.2 一般資料

收集患者的一般臨床資料，如血壓、體質(zhì)量、身高，詳細(xì)記錄，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）?？崭?2 h后抽取靜脈血，血液標(biāo)本送至中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生化檢驗室，檢測高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、D-二聚體水平。MS相關(guān)指標(biāo)包括空腹血糖、收縮壓、舒張壓、HDL、LDL、TC、TG、D-二聚體。異常代謝因素包括超重或肥胖、代謝紊亂、高血壓、高血糖。

1.3 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國糖尿病醫(yī)學(xué)會制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）超重和（或）肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診糖尿病并治療者；（3）高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg和（或）已確診高血壓并治療者；（4）血脂紊亂：空腹TG≥1.70 mmol/L（150 mg/dL）和（或）HDL＜1.0 mmol/L（39 mg/dL）和（或）已確診高脂血癥并治療者。具備以上4個組成成分中的3個或全部，可確診為MS。

1.4 血脂標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中國成人血脂異常防治（2016年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。血清TC：正常，＜5.18 mmol/L；異常，5.18～＜6.2 mmo/L為邊緣升高，≥6.2 mmol/L為 升高。血清TG：正常，＜1.7 mmol/L為合適水平；異常，1.7～＜2.3 mmo/L為邊緣升高，≥2.3 mmol/L為升高。LDL：正常，＜2.6 mmol/L為理想水平，＜3.4 mmol/L為合適水平；異常，3.4～＜4.1 mmol/L為邊緣升高，≥4.1 mmol/L為升高。HDL：正常，≥1.04 mmol/L；異常，＜1.04 mmol/L為降低。

1.5 D-二聚體參考標(biāo)準(zhǔn)

D-二聚體檢測標(biāo)準(zhǔn)因檢測系統(tǒng)和試劑改變，采用我院正常范圍：0～1 μg/mL。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料若符合正態(tài)分布用表示，若不符合正態(tài)分布用M（P25～P75）表示，采用t檢驗進(jìn)行比較。計數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；危險因素評價采用logistic回歸模型；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評價各指標(biāo)對卵巢癌的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

良性組與惡性組比較、≤60歲卵巢癌組和＞60歲卵巢癌組比較，患者的年齡、孕次、產(chǎn)次等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1、2。

2.2 MS相關(guān)指標(biāo)的比較

惡性組和良性組比較，舒張壓、LDL、HDL、TC、TG水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但惡性組收縮壓、空腹血糖、D-二聚體水平明顯高于良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3?！?0歲卵巢癌組和＞60歲卵巢癌組比較，各項指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.3 惡性組與良性組合并代謝相關(guān)疾病情況的比較

表1 惡性組和良性組一般資料的比較Tab.1 Comparison of patient characteristics between malignant and benign groups

表2 ≤60歲和＞60歲卵巢癌組一般資料的比較Tab.2 Comparison of patient characteristics between ovarian cancer patients ≤60 years of age and those ＞60 years of age

表3 惡性組和良性組MS相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of MS-related indexes between malignant and benign groups

表4 ≤60歲和＞60歲卵巢癌組MS相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of MS-related indexes between ovarian cancer patients ≤60 years of age and those ＞60 years of age

2.3.1 異常代謝因素發(fā)生率的比較：惡性組與良性組比較，血脂紊亂發(fā)生率高、高血壓發(fā)生率低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。惡性組患者超重或肥胖（BMI≥25.0 kg/m2）、高血糖發(fā)生率高于良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且兩者與卵巢癌發(fā)病率呈正相關(guān)（r=0.186，P=0.038；r=0.242，P=0.025）。見表5。

2.3.2 不同異常代謝因素數(shù)目下MS發(fā)病率的比較：當(dāng)患者異常代謝因素數(shù)目＜3時，惡性組與良性組比較MS發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。當(dāng)患者異常代謝因素數(shù)目≥3時，惡性組MS發(fā)病率高于良性組（P＜0.05），且患病率與卵巢癌的發(fā)病率呈正相關(guān)（r=0.265，P=0.002）。見表6。

表5 惡性組與良性組間異常代謝因素發(fā)生情況的比較［n（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of factors related to abnormal metabolism between malignant and benign groups［n（%）］

表6 不同異常代謝因素數(shù)目下惡性組與良性組MS發(fā)病率的比較［n（%）］Tab.6 Comparison of incidence of MS between malignant and benign groups according to the number of factors related to abnormal metabolism［n（%）］

2.4 MS發(fā)生卵巢癌的危險性分析

惡性組與良性組中MS發(fā)生率分別為24.6%（15/61）和6.7%（4/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.565，95%CI：1.417～14.707，P＜0.05）。推測患有MS的高齡女性患卵巢癌的風(fēng)險是正常高齡女性的4.565倍。

2.5 卵巢癌發(fā)病的獨立危險因素分析

采用單因素回歸分析相關(guān)性，并采用多因素回歸分析其結(jié)果，提示卵巢癌的發(fā)生與高血糖、HDL、TC、D-二聚體水平有關(guān)（P＜0.05）；血糖和D-二聚體水平升高均為卵巢癌發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表7。

表7 卵巢癌發(fā)生的獨立危險因素分析Tab.7 Analysis of independent risk factors for ovarian cancer

2.6 血糖與D-二聚體指標(biāo)的ROC曲線分析

血糖和D-二聚體水平可能是卵巢癌發(fā)病的獨立危險因素，利用ROC曲線分析血糖與D-二聚體水平升高對卵巢癌的診斷是否有意義。血糖的ROC曲線下面積為0.550，最佳臨界值為6.10 mmol/L，敏感度為18.0%，特異度為96.9%，其診斷價值較低。D-二聚體的ROC曲線下面積為0.830，最佳臨界值為1.57 μg/mL，特異度為93.8%，敏感度為59.0%，D-二聚體對卵巢癌診斷價值一般。見圖1。

圖1 血糖和D-二聚體水平的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of blood glucose and D-dimer levels

3 討論

起初有研究認(rèn)為MS可增加糖尿病和心血管病的發(fā)生率，增加各種心臟代謝風(fēng)險因素。研究［11］表明，女性65歲以后MS發(fā)病率較高。有文獻(xiàn)［12］報道，MS影響惡性腫瘤的發(fā)生，伴有MS的人群患惡性腫瘤的風(fēng)險增高。但其相關(guān)機(jī)制尚不明確，MS是否比其他異常代謝因素帶來的風(fēng)險更大也尚不清楚。膳食能量密度與MS密切相關(guān)，但其與癌癥的關(guān)系仍存在爭議。RUSSO等［13］在加拿大的飲食、生活方式和健康研究中調(diào)查了膳食能量密度與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險之間的關(guān)系。采用病例隊列研究，在完成自我管理的生活方式和飲食問卷的39 532名女性參與者中，分別診斷出922例乳腺癌、188例子宮內(nèi)膜癌、104例卵巢癌和269例結(jié)腸直腸癌。使用針對病例隊列設(shè)計、修改的Cox比例風(fēng)險回歸模型估計膳食能量密度與這些癌癥風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，膳食能量密度與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌風(fēng)險之間無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

流行病學(xué)統(tǒng)計表明，MS相關(guān)因素是卵巢癌發(fā)生、發(fā)展危險因素。研究［14］報道，高齡女性MS發(fā)病率較高，且其實體腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加，但目前對高齡人群中MS與卵巢癌相關(guān)性的臨床研究較少，且其關(guān)聯(lián)性尚有爭議。BATTELLI等［15］的研究納入38 940例女性患者，結(jié)果提示，MS增加子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等的發(fā)病率，但與卵巢癌之間未見明顯相關(guān)性。BJRGE等［16］評估了MS和卵巢癌發(fā)生的相對風(fēng)險，結(jié)果顯示，MS與卵巢癌風(fēng)險之間無顯著相關(guān)性，MS可作為卵巢癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

最近的研究表明，MS可能是不同部位癌癥的危險因素。然而，MS在癌癥發(fā)展中的作用仍然不確定。MS導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病機(jī)制暫不明確。MS在一定程度上影響了卵巢癌分期、分化程度、轉(zhuǎn)移。CHEN等［17］的研究納入了573例上皮性卵巢癌患者，結(jié)果提示，合并MS患者多為低分化腫瘤且多為晚期。

本研究為回顧性病例對照研究，結(jié)果表明，MS相關(guān)疾病在卵巢癌患者中的發(fā)病情況與年齡無明顯相關(guān)性，但MS是高齡女性卵巢癌發(fā)病危險因素，與既往文獻(xiàn)報道結(jié)果有差異。本研究存在一定的局限性：研究對象的居住地均局限于遼寧省及周邊地區(qū)；所選病例較少。仍需要多中心大樣本研究進(jìn)一步證實本研究結(jié)果。

本研究結(jié)果提示，血糖和D-二聚體水平較高可增加卵巢癌的風(fēng)險，可能是卵巢癌發(fā)病的獨立危險因素。此外，與血糖相比，D-二聚體對卵巢癌診斷價值更高。目前，有研究［18］提示糖尿病與卵巢癌發(fā)病顯著相關(guān)，D-二聚體為卵巢癌的獨立危險因素，其能否作為卵巢癌診斷指標(biāo)存在爭議。

綜上所述，MS與高齡女性患卵巢癌具有相關(guān)性，但與卵巢癌患者年齡無明顯相關(guān)性；MS相關(guān)因素中高血糖是卵巢癌發(fā)病的獨立危險因素，但對卵巢癌的診斷意義較低；D-二聚體水平與卵巢癌的發(fā)生有關(guān)，動態(tài)監(jiān)測懷疑卵巢癌的MS患者，特別是高血糖患者的D-二聚體水平，有助于卵巢癌的診斷。