陳東亞 趙宏利

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)2次或2次以上、妊娠時(shí)間在28周之內(nèi)停止的現(xiàn)象。每次流產(chǎn)多發(fā)生于同一妊娠月份，其臨床經(jīng)過(guò)與一般流產(chǎn)相同[1]。據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)道，有1%～2%的女性罹患此病[2]，且單次自然流產(chǎn)后再次流產(chǎn)率為14%，而有兩次流產(chǎn)史的女性的流產(chǎn)率增加到24%[3]。近年來(lái)，RSA已成為臨床研究的熱點(diǎn)。RSA病因復(fù)雜，目前所發(fā)現(xiàn)的病因主要包括染色體異常、母體內(nèi)分泌異常、母體生殖道異常、生殖道感染、免疫功能異常、宮頸功能不全、血栓前狀態(tài)等，但仍有少數(shù)病因不明者，稱為不明原因RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前由于 URSA病因不明確，因此臨床缺乏針對(duì)性的治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素治療可改善URSA患者妊娠結(jié)局[4-5]。但由于低分子肝素的給藥方式及其抗凝的藥理作用，其在妊娠女性中應(yīng)用的安全性也一直被臨床關(guān)注。本研究擬通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)低分子肝素在URSA患者治療中的療效性和安全性問(wèn)題，為臨床提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年7月。中文檢索詞：低分子肝素、依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素、流產(chǎn)、妊娠；英文檢索詞：low molecular weight heparin、enoxaparin、dalteparin、nadroparin、pregnancy、recurrent spontaneous abortion、recurrent spontaneous miscarriage。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)按照以下標(biāo)準(zhǔn)篩選：（1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）公開發(fā)表的期刊論文以及研究生學(xué)位論文；（3）隨機(jī)對(duì)照研究必須包括低分子肝素與對(duì)照組比較，對(duì)照組可以是安慰劑或者常規(guī)治療，但不可使用其他抗凝藥物（如阿司匹林）；（4）研究對(duì)象流產(chǎn)史≥2次（28周內(nèi)妊娠丟失）；（5）排除有抗磷脂抗體證據(jù)的患者；（6）排除內(nèi)分泌異常、生殖道畸形、生殖道感染、免疫功能異常、遺傳性因素等引起的RSA患者。（7）以妊娠結(jié)局（如活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、早產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率）、不良反應(yīng)作為結(jié)局指標(biāo)。

1.3 資料提取 由2位研究者獨(dú)立審查所檢索出的文獻(xiàn)，先根據(jù)標(biāo)題、摘要排除不符合本研究的文獻(xiàn)，然后進(jìn)一步查看全文，提取符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、早產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及不良反應(yīng)。對(duì)有爭(zhēng)議的資料，尋求第三方的意見(jiàn)。根據(jù)Cochrane偏移評(píng)價(jià)工具5.1.0版[6]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配方案隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；（5）選擇性報(bào)告；（6）其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類變量用OR及其95%CI表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其 95%CI表示。當(dāng) P＜0.1或I2＞50%時(shí)，認(rèn)為納入研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。對(duì)存在異質(zhì)性的研究進(jìn)行靈敏度分析；對(duì)研究項(xiàng)目較多的進(jìn)行亞組分析；對(duì)于不能提供原始數(shù)據(jù)的研究采用描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)1 141篇，經(jīng)文獻(xiàn)查重，閱讀文章標(biāo)題、摘要排除后得到文獻(xiàn)105篇，再經(jīng)過(guò)進(jìn)一步閱讀全文篩選，排除非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象不符合、干預(yù)措施不符合等文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)12篇[7-18]，共2 079例患者。文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 納入文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，其中8篇提及隨機(jī)分配方法，4篇實(shí)行了分配隱藏，僅1篇實(shí)行了雙盲；4篇對(duì)文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)完整性偏倚進(jìn)行了評(píng)價(jià)，剩余均未提及隨訪脫落情況；2篇文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行了選擇性報(bào)告，見(jiàn)圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 活產(chǎn)率比較 共納入10篇文獻(xiàn)[7-12，14-15，17-18]，共1 566例患者。納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性檢測(cè)P＜0.05，I2＞50%，存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示 OR=2.52，95%CI：1.47～4.32，P＜0.05，說(shuō)明使用低分子肝素治療URSA可增加活產(chǎn)率，見(jiàn)圖2。

2.3.2 持續(xù)妊娠12周以上成功率比較 共納入6篇文獻(xiàn)[8，14-18]，共1 473例患者。納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性檢測(cè)P＜0.05，I2＞50%，存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示 OR=2.45，95%CI：1.21～4.98，P＜0.05，說(shuō)明使用低分子肝素可增加URSA患者持續(xù)妊娠12周以上成功率，大大降低了早期流產(chǎn)率，見(jiàn)圖3。

2.3.3 早產(chǎn)率比較 共納入4篇文獻(xiàn)[8，14，17-18]，共1 088例患者。納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性檢測(cè)P＞0.05，I2＜50%，說(shuō)明不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示 OR=0.89，95%CI：0.59～1.34，P＞0.05，說(shuō)明使用低分子肝素對(duì)早產(chǎn)無(wú)影響，見(jiàn)圖4。

2.3.4 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較 共納入5篇文獻(xiàn)[13，15-18]，共1 192例患者。分別比較兩組子癇前期[13，15-18]、胎兒生長(zhǎng)受限[13，16，18]、羊水過(guò)少[13，16]、胎盤早剝[17-18]的發(fā)生率。納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性檢測(cè)P＞0.05，I2＜50%，說(shuō)明不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示 OR=0.45，95%CI：0.28～0.71，P＜0.05，說(shuō)明使用低分子肝素治療可降低URSA患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，見(jiàn)圖5。

2.3.5 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有10篇[8-9，11-18]提及了不良反應(yīng)，其中提及發(fā)生出血的有 8 篇[8-9，12-14，16-18]，包括陰道出血、鼻出血、皮膚淤斑等；提及發(fā)生血小板減少癥的有5篇[8-9，14-16]，其中1篇提到血小板減少癥非肝素所致[14]；提及皮膚硬塊或瘙癢的有 5 篇[8，13-15，17]；提及胃腸道反應(yīng)的2篇[16，18]，僅1篇[17]發(fā)現(xiàn)血栓栓塞和胎兒畸形情況。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

圖2 活產(chǎn)率比較森林圖

圖3 持續(xù)妊娠12周以上成功率比較森林圖

圖4 早產(chǎn)率比較森林圖

圖5 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)及靈敏度分析 Meta分析發(fā)現(xiàn)，評(píng)價(jià)活產(chǎn)率和持續(xù)妊娠12周以上成功率的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，故進(jìn)行了靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)剔除文獻(xiàn)[14]可降低異質(zhì)性，因此進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)大多數(shù)未進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)，僅文獻(xiàn)[14]進(jìn)行了雙盲設(shè)計(jì)，且使用了安慰劑，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分最高，故本研究并未剔除該項(xiàng)文獻(xiàn)。以活產(chǎn)率為指標(biāo)繪制了漏斗圖，結(jié)果顯示兩組活產(chǎn)率漏斗圖左右不對(duì)稱，考慮存在發(fā)表偏倚的可能，見(jiàn)圖6。

圖6 活產(chǎn)率漏斗圖

3 討論

目前臨床上由于URSA病因不明，無(wú)法進(jìn)行針對(duì)性治療，且其發(fā)病率日益增高，而尚無(wú)有效的治療藥物，給患者帶來(lái)較大困擾。低分子肝素是傳統(tǒng)的抗凝藥物，其藥理作用是通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制凝血因子X(jué)a活性，從而快速抑制血栓形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。相較于普通肝素，低分子肝素不通過(guò)胎盤，亦不分泌于乳汁中[19]，因此FDA將其確定為妊娠期B類藥物[20]。近年來(lái)低分子肝素在生殖領(lǐng)域方面的應(yīng)用和研究越來(lái)越多，尤其是用于治療由抗磷脂綜合征、血栓前狀態(tài)、自身免疫性疾病等引起的RSA。隨著研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素除在抗凝方面的作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲及分化，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)胎盤形成等[21-22]。由于低分子肝素在抗凝和免疫調(diào)節(jié)上的多方面優(yōu)勢(shì)，使得臨床醫(yī)師將其用于URSA的治療。目前臨床常用的低分子肝素有依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉等，臨床觀察證實(shí)這些低分子肝素可改善妊娠結(jié)局[4-5，23]，但由于缺乏大樣本的研究證據(jù)，使用低分子肝素治療URSA的療效和安全性尚存在爭(zhēng)議。本文通過(guò)收集分析低分子肝素治療URSA的臨床研究文獻(xiàn)，進(jìn)一步分析其對(duì)URSA患者妊娠結(jié)局的影響和母嬰安全性，為臨床指導(dǎo)用藥提供依據(jù)。

本Meta分析對(duì)比了低分子肝素和常規(guī)保胎治療在URSA患者活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、妊娠并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生方面的差異。結(jié)果提示，使用低分子肝素可提高URA活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率；同時(shí)，低分子肝素還能減少URSA妊娠并發(fā)癥發(fā)生率；而使用低分子肝素并不影響早產(chǎn)率。這可能是低分子肝素的抗凝作用和免疫調(diào)節(jié)作用增加了胚胎的血流灌注、促進(jìn)了滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育等，最終能夠影響妊娠結(jié)局。低分子肝素的多方向治療特點(diǎn)可能是改善URSA患者妊娠結(jié)局的重要原因，有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)性研究。納入文獻(xiàn)對(duì)于不良反應(yīng)的記錄詳略差別較大，故本文僅對(duì)此進(jìn)行了描述性分析，并未進(jìn)行對(duì)比分析，從各文獻(xiàn)記錄的不良反應(yīng)看，使用低分子肝素并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但總體來(lái)說(shuō)報(bào)道病例較少，還需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

關(guān)于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量方面，整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏差，多數(shù)研究未采用雙盲設(shè)計(jì)；且通過(guò)漏斗圖顯示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能，希望以后能納入更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行深入分析。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果提示，使用低分子肝素有利于改善URSA的妊娠結(jié)局，且其安全性也較高，但是仍然存在一定的問(wèn)題，例如納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少、質(zhì)量較差，低分子肝素劑量、對(duì)照組常規(guī)治療方法不統(tǒng)一，研究過(guò)程中無(wú)法排除偏倚，研究結(jié)果缺乏再次驗(yàn)證等都會(huì)影響研究質(zhì)量，故在今后的研究中應(yīng)該收集更多優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)加以改善。