王明祿 邢柏 周森

膿毒癥相關(guān)急性腎損傷（acute renal injury，AKI）是膿毒癥常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率為11%～70%[1-2]，而需要連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的膿毒癥相關(guān)AKI發(fā)生率約6%，病死率高達(dá)31%～84.2%[3]。因此，在臨床工作中尋求簡(jiǎn)單、方便的指標(biāo)來評(píng)估膿毒癥相關(guān)AKI患者的預(yù)后非常重要。然而，較少有研究探討影響接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，目前也缺乏評(píng)估這類患者預(yù)后的理想指標(biāo)[4]。有研究發(fā)現(xiàn)CRRT啟動(dòng)時(shí)高血肌酐（serum creatinine，Scr）水平為 AKI患者存活的保護(hù)因素[5-6]。CRRT啟動(dòng)時(shí)的Scr水平受多種因素影響，包括腎臟排泄減少、肌肉質(zhì)量及液體積聚導(dǎo)致的Scr稀釋等，尤其Scr稀釋會(huì)導(dǎo)致對(duì)AKI嚴(yán)重程度的低估而造成治療延遲，從而降低存活率[7]。但是，上述研究評(píng)估Scr水平對(duì)AKI預(yù)后影響時(shí)均未校正液體平衡對(duì)Scr水平的影響[5-6]。本研究旨在探討液體平衡調(diào)整Scr水平與接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后之間的關(guān)系，以期為預(yù)測(cè)和改善這類患者的預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月至2019年12月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院ICU住院并接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者113例，其中男73例（64.6%），女40例（35.4%）；年齡 38～85（63.7±11.8）歲。膿毒癥診斷符合2016年《國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；AKI診斷符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease:improving global outcomes，KDIGO）發(fā)布的AKI診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥診斷；（2）符合 AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)并同時(shí)接受 CRRT；（3）CRRT啟動(dòng)前3 d液體平衡數(shù)據(jù)完整；（4）年齡≥18周歲；（5）ICU 停留時(shí)間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）臨床資料不完整或隨訪失訪或放棄治療的患者；（3）腎后性尿路梗阻、既往有慢性腎臟病史者；（4）慢性器官衰竭及惡性腫瘤終末期患者；（5）入住ICU前已接受透析治療或腎移植者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 患者一般資料收集 包括性別、年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、每小時(shí)尿量、感染部位、CRRT啟動(dòng)原因、CRRT啟動(dòng)時(shí)AKI分級(jí)、入ICU至CRRT啟動(dòng)時(shí)間及CRRT啟動(dòng)后28 d預(yù)后等；同時(shí)記錄CRRT啟動(dòng)前24 h內(nèi)最差的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與生命體征計(jì)算序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分和急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）評(píng)分；記錄CRRT啟動(dòng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血磷、碳酸氫根（HCO3-）、pH、Scr及液體平衡調(diào)整Scr]，干預(yù)措施（機(jī)械通氣及血管活性藥物治療等）。液體平衡調(diào)整Scr是根據(jù)Macedo等[7]定義的公式計(jì)算針對(duì)3 d累積液體平衡校正的Scr。液體平衡調(diào)整 Scr=Scr×{[入院體重（kg）× 0.6+∑（3 d累積液體平衡（L）]/[入院體重（kg）× 0.6]}。3 d累積液體平衡＝3 d液體總?cè)肓浚o脈輸液量+靜脈輸血量+口服或經(jīng)胃管注入液體量）－3 d液體總出量（尿量+引流液量+糞便量+不顯性失水量）[10]。

1.2.2 CRRT治療指征與方法 膿毒癥患者發(fā)生AKI后，由ICU醫(yī)生決定是否進(jìn)行CRRT治療。一般指征為持續(xù)少尿或無(wú)尿、容量超負(fù)荷、頑固性高鉀血癥及嚴(yán)重代謝性酸中毒?；颊咄ㄟ^頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈或股靜脈建立血路通道，使用德國(guó)貝朗Diapact持續(xù)血液凈化機(jī)進(jìn)行連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過治療，以100 ml/min的血流速度開始，并逐步增加到150 ml/min。

1.2.3 分組 根據(jù)CRRT治療后28 d轉(zhuǎn)歸情況將患者分為死亡組及存活組，比較兩組患者一般情況、臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。按液體平衡調(diào)整Scr水平的中位數(shù)分為高調(diào)整Scr組與低調(diào)整Scr組，比較兩組患者28 d累積生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0及MedCalc 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線分析高調(diào)整Scr組與低調(diào)整Scr組患者28 d累積生存率；采用多因素logistic回歸分析影響接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的因素；采用ROC曲線評(píng)估各指標(biāo)對(duì)接受CRRT膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況分析 113例患者SOFA評(píng)分為（10.4±3.5）分，APACHE Ⅱ評(píng)分為（23.4±7.5）分，CRRT啟動(dòng)時(shí) Scr中位數(shù)為 322.0（226.0，408.0）μmol/L，調(diào)整Scr中位數(shù)為 354.0（250.7，442.0）μmol/L。CRRT 治療后隨訪28 d共有38例患者死亡，28 d病死率為33.6%。

2.2 死亡組與存活組患者臨床特征比較 死亡組患者年齡、SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分均高于存活組，CRRT啟動(dòng)時(shí)Scr、調(diào)整Scr及HCO3-均低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者CRRT啟動(dòng)時(shí)其他指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.3 高調(diào)整Scr組與低調(diào)整Scr組患者28 d累積生存率比較 接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者依據(jù)液體平衡調(diào)整Scr中位數(shù)（354 μmol/L）分為高調(diào)整 Scr組（≥354 μmol/L）54 例與低調(diào)整 Scr組（＜354 μmol/L）59例。高調(diào)整Scr組患者28 d累積生存率高于低調(diào)整Scr組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.423，P=0.002），見圖 1。

2.4 影響接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的因素分析 以隨訪28 d結(jié)果為因變量（生存＝0，死亡＝1），納入表1中P＜0.05的指標(biāo)包括年齡、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、CRRT啟動(dòng)時(shí)Scr、CRRT啟動(dòng)時(shí)調(diào)整Scr及HCO3-為自變量，進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示高SOFA評(píng)分為影響接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.352，95%CI：1.129～1.618，P=0.001），而 CRRT 啟動(dòng)時(shí)高調(diào)整 Scr為獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.989，95%CI：0.979～0.999，P=0.026），見表 2。

2.5 Scr、調(diào)整Scr及SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的價(jià)值 Scr、調(diào)整Scr及SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d死亡的 AUC 分別為 0.656（95%CI：0.558～0.745）、0.754（95%CI：0.662～0.832）及 0.770（95%CI：0.678～0.846）。調(diào)整Scr的AUC明顯大于Scr（Z=2.773，P=0.006），而與SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)效能相當(dāng)（Z=0.227，P=0.820）。當(dāng)Scr水平截?cái)嘀等?01 μmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)的靈敏度為0.69，特異度為0.65；當(dāng)調(diào)整Scr水平截?cái)嘀等?00 μmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)的靈敏度為0.72，特異度為0.82；當(dāng)SOFA評(píng)分截?cái)嘀等?分時(shí)，預(yù)測(cè)的靈敏度為0.92，特異度為0.51，見圖 2、表 3。

3 討論

AKI是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，并導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征而影響患者的預(yù)后[10]。約6%的膿毒癥相關(guān)AKI患者在ICU需要接受CRRT，但AKI的病死率仍然居高不下，達(dá)到31%～84.2%[3-4，10-11]。本研究顯示整體28 d生存率為66.4%，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[10-11]。由此可見，接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI的預(yù)后較差，需要引起臨床重視，對(duì)這類患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡早采取個(gè)體化的預(yù)防及干預(yù)措施，將有助于改善患者的預(yù)后。目前研究已發(fā)現(xiàn)多種新型標(biāo)志物對(duì)評(píng)估AKI患者的預(yù)后有一定價(jià)值，但有些仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，有些因半衰期較短、檢測(cè)難度較大、費(fèi)用較高等原因，未能真正在臨床中推廣應(yīng)用[12]。

一些臨床常規(guī)指標(biāo)（如Scr）一直被作為評(píng)估腎小球?yàn)V過功能及AKI預(yù)后的主要生物學(xué)指標(biāo)之一。Fayad等[13]探討了CRRT啟動(dòng)時(shí)基于Scr的AKI標(biāo)準(zhǔn)與AKI患者死亡率之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低Scr與高死亡率相關(guān)。但Zarbock等[5]及Gaudry等[6]研究均發(fā)現(xiàn)不論從AKI標(biāo)準(zhǔn)2期或3期啟動(dòng)CRRT，死亡率并無(wú)差異。Scr水平是AKI分期的基礎(chǔ)，其水平的高低不僅取決于腎臟排泄功能，還取決于血液稀釋及肌酐生成情況如肌肉質(zhì)量。由于液體超載或肌酐生成減少會(huì)導(dǎo)致Scr水平降低，造成這時(shí)的Scr水平?jīng)]有真正體現(xiàn)危重患者的腎功能，容易低估腎功能損傷程度，從而影響臨床決策及預(yù)后[7]。但上述任何一項(xiàng)研究中Scr水平均未通過液體平衡進(jìn)行調(diào)整。因此，本研究分析液體平衡調(diào)整Scr水平與接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后之間的關(guān)系，并評(píng)估調(diào)整Scr水平是否有助于這些患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。

本研究顯示死亡組患者年齡、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分均高于存活組，CRRT啟動(dòng)時(shí)Scr、調(diào)整Scr及HCO3-均低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示CRRT啟動(dòng)時(shí)Scr水平可能與接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者的預(yù)后相關(guān)。但進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析顯示，CRRT啟動(dòng)時(shí)Scr水平與接受CRRT的膿毒癥相關(guān)AKI患者的預(yù)后無(wú)關(guān)，這與Zarbock等[5]及Gaudry等[6]研究結(jié)果一致，而高調(diào)整Scr水平為這類患者的獨(dú)立保護(hù)因素；Kaplan-Meier生存曲線也顯示出高調(diào)整Scr組患者具有較高的生存優(yōu)勢(shì)。因此，本研究證實(shí)接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者的預(yù)后與液體平衡調(diào)整Scr有關(guān)，而與未調(diào)整Scr無(wú)關(guān)。經(jīng)液體平衡調(diào)整Scr處于低水平與肌酐生成減少即低肌肉質(zhì)量或早期AKI有關(guān)。因此，本研究結(jié)果說明在AKI的早期啟動(dòng)CRRT或CRRT啟動(dòng)時(shí)的低肌肉質(zhì)量或兩者兼而有之與較高的死亡率相關(guān)。這一結(jié)果與Bagshaw等[14]研究結(jié)果一致，該研究表明在重癥患者中，當(dāng)以較低的Scr值開始CRRT時(shí)，死亡率較高。低水平Scr影響接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后的可能原因包括：（1）在低Scr水平開始CRRT的適應(yīng)證較多為容量超負(fù)荷、嚴(yán)重酸中毒、嚴(yán)重高鉀血癥及少尿或無(wú)尿等，而以這些適應(yīng)證啟動(dòng)CRRT的患者具有較高的死亡率已得到相關(guān)研究[14-16]的證實(shí)；（2）目前AKI

的診斷較多依據(jù)Scr水平，而容量超負(fù)荷的稀釋作用會(huì)降低Scr水平，從而延遲AKI的診斷與治療；（3）本研究中死亡組患者年齡明顯高于存活組，而肌肉質(zhì)量和（或）營(yíng)養(yǎng)狀況隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，這也可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-18]。

表1 死亡組與存活組患者臨床特征比較

圖1 高調(diào)整血肌酐（Scr）組與低調(diào)整Scr組患者Kaplan-Meier生存曲線

圖2 血肌酐（Scr）、調(diào)整Scr及序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分預(yù)測(cè)接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)急性腎損傷（AKI）患者28 d預(yù)后的ROC曲線

表2 多因素logistic回歸分析影響接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的危險(xiǎn)因素

SOFA評(píng)分與APACHEⅡ評(píng)分是ICU常用的反映病情嚴(yán)重程度的評(píng)分工具，兩者的區(qū)別在于年齡及慢性健康狀況方面的差異。多因素logistic回歸分析顯示高SOFA評(píng)分為接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明年齡為混雜因素，而SOFA評(píng)分反映了器官衰竭嚴(yán)重程度與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[19-20]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)CRRT啟動(dòng)時(shí)調(diào)整Scr水平評(píng)估患者28 d預(yù)后的效能明顯高于Scr，與SOFA評(píng)分相當(dāng)。因此，當(dāng)CRRT啟動(dòng)時(shí)調(diào)整Scr水平＜300 μmol/L，ICU醫(yī)生應(yīng)引起重視，可能是患者預(yù)后不佳的一個(gè)信號(hào)。

表3 Scr、調(diào)整Scr及SOFA評(píng)分預(yù)測(cè)接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d預(yù)后的價(jià)值

綜上所述，CRRT啟動(dòng)時(shí)液體平衡調(diào)整Scr水平與接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者預(yù)后密切相關(guān)，是其28 d存活的獨(dú)立保護(hù)因素，對(duì)評(píng)估此類患者的預(yù)后具有一定價(jià)值，而與Scr水平無(wú)關(guān)。同時(shí)本研究為單中心回顧性分析，存在一定的局限性：（1）高年齡與低肌肉質(zhì)量之間的關(guān)系并不簡(jiǎn)單，以年齡校正肌肉質(zhì)量對(duì)Scr的混淆存在不足；（2）鑒于ICU醫(yī)生決定了本研究中所有受試者開始CRRT的時(shí)機(jī)，以及決定何時(shí)開始CRRT在不同時(shí)期及醫(yī)生之間可能存在差異；（3）未動(dòng)態(tài)觀察各指標(biāo)的變化，剔除了部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)患者造成病例選擇有一定的偏差。因此，仍需大規(guī)模、多中心的研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)液體平衡調(diào)整Scr水平與接受CRRT治療的膿毒癥相關(guān)AKI患者不良預(yù)后之間的關(guān)系，以便指導(dǎo)此類患者的危險(xiǎn)分層管理。