劉 淑，王 強(qiáng)，孟亞飛，曲 磊，王婉婷，趙 微

（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司達(dá)仁堂制藥廠，天津 300457）

隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，要求采用規(guī)范的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效，安慰劑對(duì)照可以克服研究者和受試者由于諸多因素造成的偏倚，直接量度在試驗(yàn)條件下試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的差別。因此中醫(yī)藥臨床研究中，安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的地位將會(huì)進(jìn)一步提高［1-3］。為順利開(kāi)展清宮壽桃丸治療遺忘型輕度認(rèn)知損害隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行、對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)，本次研究通過(guò)對(duì)清宮壽桃丸的工藝及物理特性（外觀、直徑、顏色、裝量和氣味）的考察［1，4］，根據(jù)不同的賦形劑、黏合劑、色素、處方比例、蜜比進(jìn)行正交試驗(yàn)考察，最終確定清宮壽桃丸臨床安慰劑的處方及工藝條件。

1 儀器與試藥

面粉（五得利面粉集團(tuán)有限公司，批號(hào)20141121），黃豆粉（益海嘉里糧油食品工業(yè)有限公司，批號(hào)20141211），淀粉（遼寧東源藥業(yè)有限公司，批號(hào)20141103），焦糖色素（河南新鄉(xiāng)科興添加劑有限公司，批號(hào)20141010），清宮壽桃丸全粉（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司達(dá)仁堂制藥廠，批號(hào)150101），蜂蜜（天津市安氏蜂業(yè)有限公司，批號(hào)RE1201），純化水。中藥制丸機(jī)WZ-120（黑龍江迪爾制藥機(jī)械有限責(zé)任公司），高溫?zé)岜盟幫韬娓蓹C(jī)GM-28II（天津市國(guó)民制藥機(jī)械有限公司），糖衣機(jī)BY1000（天津市康亞制藥機(jī)械有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 賦形劑篩選 清宮壽桃丸由于組成藥味多，成分復(fù)雜，而且全部采用古法手工炮制，奶潤(rùn)酒煮，九蒸九曬，產(chǎn)品工藝較為復(fù)雜。所以賦形劑選擇為面粉、面粉與淀粉、黃豆粉、黃豆粉與淀粉四個(gè)方案進(jìn)行考察。

根據(jù)清宮壽桃丸的工藝參數(shù)，分別對(duì)粉末性狀，藥坨性狀，丸條性狀，濕丸性質(zhì)進(jìn)行考察比較，確定最佳的賦形劑。根據(jù)不同賦形劑的特性，確定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同方案進(jìn)行比較。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

根據(jù)不同方案的最終評(píng)分得出黃豆粉與淀粉混合粉分值最高，其物理性質(zhì)與清宮壽桃丸全粉也很接近，最終確定黃豆粉和淀粉作為賦形劑的方案為最優(yōu)選擇。

2.2 黏合劑比例、色素加入量、藥粉加入量的考察 根據(jù)“2.1”項(xiàng)下的結(jié)果，確定黃豆粉與淀粉的混合粉作為賦型劑，依據(jù)清宮壽桃丸的制備工藝，對(duì)安慰劑的外觀、直徑、裝量、顏色、氣味進(jìn)行評(píng)分比較，見(jiàn)表2，并設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)確定最佳的黏合劑（蜂蜜）的比例、色素加入量和藥粉加入量。依據(jù)總分計(jì)算原則，正交試驗(yàn)結(jié)果中最佳工藝組分組合為A2B2C3D3，即黃豆粉與淀粉比為0.8∶1；黏合劑比例為65%，焦糖色素加入量為2%，藥粉加入量為3%。見(jiàn)表3和表4。

表1 賦形劑評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 辨識(shí)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表3 正交因素水平表

表4 正交試驗(yàn)表L9（34）

2.3 工藝參數(shù)的驗(yàn)證 根據(jù)“2.2”項(xiàng)下的結(jié)果最佳組分工藝以及清宮壽桃丸實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中烘干時(shí)間（16 h）和溫度（55℃）做為安慰劑工藝參數(shù)，以溶散時(shí)限（60 min以?xún)?nèi)）和水分（≤14%）作為考察合格指標(biāo)，對(duì)上述最佳工藝組分及參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證考察。根據(jù)試驗(yàn)確定，清宮壽桃丸安慰劑在處方工藝條件即黃豆粉與淀粉比例0.8∶1，焦糖色素加入量2%，藥粉使用量3%，黏合劑比例65%，烘干溫度55℃，烘干時(shí)間16 h制得安慰劑質(zhì)量符合要求。

根據(jù)“2.2”項(xiàng)下表2辨識(shí)度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，制好的清宮壽桃丸的安慰劑成品辨識(shí)度達(dá)90%，清宮壽桃丸安慰劑成品與清宮壽桃丸成品相似程度比較高，符合要求。結(jié)果見(jiàn)表5和表6。

表5 烘干溫度驗(yàn)證

表6 烘干時(shí)間考察

3 討論

在中藥臨床試驗(yàn)中，安慰劑的質(zhì)量是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵之一，2014年由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心舉辦的“中藥新藥臨床研究常見(jiàn)問(wèn)題及案例分析”培訓(xùn)會(huì)上，針對(duì)安慰劑制備研究中明確，可加入低于有效劑量處方藥物的1/20～1/10，使得安慰劑的外觀、味道和氣味與試驗(yàn)藥物具有一定的相似性，故本次研究將試驗(yàn)藥粉加入量1%、2%和3%作為考察因素。根據(jù)試驗(yàn)方案，對(duì)外觀、直徑、裝量、顏色和氣味的評(píng)定，最終確定了清宮壽桃丸臨床安慰劑的處方工藝：黃豆粉與淀粉比例0.8∶1，焦糖色素加入量2%，藥粉加入量3%，黏合劑比例65%，烘干溫度55℃，烘干時(shí)間16 h，該工藝條件下清宮壽桃丸安慰劑與清宮壽桃丸相似程度比較高。