謝曉利，李國霞，盛 霞，潘玉林，謝 蘊

神經(jīng)束膜瘤是一種相對少見的良性外周神經(jīng)鞘膜腫瘤，常見于軟組織和皮膚[1-2]，發(fā)生于胃腸道比較罕見。2004年Eslami-Varzaneh等[3]首次將結(jié)直腸神經(jīng)束膜瘤描述為良性纖維母細胞性息肉，其特征是間質(zhì)中梭形細胞增生，常伴鋸齒狀隱窩，類似于微泡型增生性息肉[4]。Groisman等[5]揭示梭形細胞的神經(jīng)束膜分化，良性纖維母細胞性息肉和神經(jīng)束膜瘤這兩個術(shù)語被許多胃腸病理學(xué)家互換使用。WHO(2019)神經(jīng)腫瘤分類將其命名為神經(jīng)束膜瘤。絕大多數(shù)結(jié)直腸神經(jīng)束膜瘤表現(xiàn)為無蒂[6-8]，無包膜，發(fā)生在脾曲遠端[9]。本文現(xiàn)報道4例胃腸道神經(jīng)束膜瘤，分析臨床病理特點和免疫表型特征，探討其診斷和鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 材料收集2017～2019年復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院/上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院診治的4例胃腸道神經(jīng)束膜瘤，臨床資料均完整，通過門診或電話進行隨訪。4例患者中男性1例，女性3例，發(fā)病年齡39～65歲。腫瘤位于胃體大彎1例，結(jié)腸1例，直腸2例。瘤體直徑0.3～1 cm。4例內(nèi)鏡下均表現(xiàn)為黏膜內(nèi)息肉樣隆起，未發(fā)現(xiàn)其他異常；均為無蒂息肉、摘除息肉，并進行組織病理學(xué)檢查。

1.2 方法4例組織學(xué)切片均由副主任醫(yī)師復(fù)片，診斷明確。免疫組化采用EnVision兩步法染色，一抗包括：EMA、CK、CD34、S-100、vimentin、desmin、CD117和Ki-67。一、二抗以及DAB顯色劑均購自羅氏公司和上海長島公司，常規(guī)設(shè)立陰、陽性對照。光學(xué)顯微鏡下觀察，EMA、CD117、CD34陽性定義為胞膜或胞質(zhì)著色；S-100陽性定義為胞核和胞質(zhì)同時著色，CK、vimentin、desmin陽性定義為胞質(zhì)著色。Ki-67增殖指數(shù)計算：隨機選擇10個高倍鏡視野里核表達密度最高的區(qū)域，計數(shù)陽性染色瘤細胞占所有瘤細胞比例的平均值。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征例1，女性，39歲，體檢發(fā)現(xiàn)胃體大彎后壁有一白色扁平隆起，大小0.6 cm×0.6 cm，無反酸燒心、嘔吐等不適。例2，女性，56歲，因腹瀉做腸鏡檢查，直腸可見一直徑0.3 cm息肉，無蒂，表面光滑，間斷上腹部不適，腹脹。例3，男性，65歲，右半結(jié)腸癌術(shù)后19個月，術(shù)后2周化療6次，腸鏡示結(jié)腸距肛緣30 cm發(fā)現(xiàn)一直徑1.0 cm息肉(圖1)，無蒂，表面光滑，色澤偏紅，目前偶感右腹部隱痛不適，無腹瀉、腹脹。例4，女性，50歲，因體檢腫瘤指標(biāo)升高做腸鏡檢查，直腸見息肉1枚，無蒂，直徑0.3 cm。

2.2 病理檢查腫瘤最大徑0.3～1 cm，邊界較清但無包膜，位于黏膜內(nèi)呈推擠狀生長(圖2)。腫瘤由增生的梭形細胞組成，排列成層狀、束狀結(jié)構(gòu)或圍繞血管漩渦狀分布(圖3)。瘤細胞呈短梭形，胞質(zhì)淡染狹長、扭曲，胞膜不清，核伸展呈紡錘狀，核染色質(zhì)細膩(圖4)，細胞形態(tài)溫和，異型性不明顯，無核分裂象，未見壞死。病變內(nèi)梭形細胞包繞部分隱窩，隱窩擴張，呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)，類似結(jié)腸鋸齒狀病變；間質(zhì)可見少量纖細的膠原纖維沉積。

2.3 免疫表型4例腫瘤梭形細胞中EMA(圖5)和CD34(圖6)均呈不同程度陽性；EMA呈弱陽性，染色模式為胞膜狹長，互相連續(xù)；CD34為局灶陽性；vimentin陽性，desmin、CD117、S-100、CK等均陰性；Ki-67增殖指數(shù)均<1%。

2.4 病理診斷4例均為神經(jīng)束膜瘤。

2.5 隨訪4例患者隨訪3～26個月，均未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

胃腸道神經(jīng)束膜瘤可能是未被充分認識的病變[7]，臨床報道較少。Eslami-Varzaneh等[3]于2004年首次將黏膜內(nèi)間質(zhì)中梭形細胞良性增生的息肉描述為結(jié)腸纖維母細胞性息肉，合計14例。Hornick等[7]報道10例腸道神經(jīng)鞘瘤，并發(fā)現(xiàn)其形態(tài)與文獻報道的良性纖維母細胞性息肉相似。2006年Zamecnik等[10]發(fā)現(xiàn)良性纖維母細胞性息肉中梭形細胞表達神經(jīng)束膜標(biāo)志物，提出大多數(shù)纖維母細胞性息肉應(yīng)該重新歸類為神經(jīng)束膜瘤。Groisman等[5]報道28例類似的病例(其中有10例以前被報道為纖維母細胞性息肉)，梭形細胞表達神經(jīng)束膜免疫組化標(biāo)志物，支持Zamecnik等的觀點。他們強調(diào)神經(jīng)束膜瘤的EMA表達可能有限或微弱，至少應(yīng)使用兩種神經(jīng)束膜分化標(biāo)志物來幫助準(zhǔn)確診斷。

3.1 臨床特征胃腸道神經(jīng)束膜瘤/纖維母細胞性息肉報道有157例[11]，加上本組4例，平均診斷年齡為60歲(35～87歲)，女性略多發(fā)(男 ∶女=1 ∶1.3)?；颊咝薪Y(jié)腸鏡檢查的原因：常規(guī)篩查(69%)，結(jié)直腸癌患者(4%)，消化道出血或大便隱血(13%)，腹瀉、腹痛和排便習(xí)慣的改變及腸壁增厚的大型電腦斷層掃描(9%)[11]。本組4例患者有2例因常規(guī)篩查、1例因腹瀉、1例因右半結(jié)腸癌術(shù)后進行胃腸鏡檢查。雖然神經(jīng)束膜瘤可能是造成這些癥狀和體征的原因，但這些關(guān)聯(lián)也可能純屬巧合。有75%的病例發(fā)生于乙狀結(jié)腸或直腸，不足15%的病例位于脾曲的近端，平均直徑為4.1 mm(1～30 mm)。大多數(shù)表現(xiàn)為小的無蒂息肉[6-8]，本組4例均為無蒂息肉，但Groisman等[5,9]報道，息肉可以是扁平的或無蒂的，也可以是圓形的或有蒂的。在157例患者中，86例胃腸道其他部位并發(fā)息肉，主要為腺瘤和(或)增生性息肉。目前，尚無患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的報道[11]。

3.2 診斷與鑒別診斷神經(jīng)束膜瘤常見于軟組織、皮膚和周圍神經(jīng)，但也有一些發(fā)生在胃腸道。在胃腸道中，其他梭形細胞腫瘤如胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)、神經(jīng)鞘瘤、平滑肌瘤等更為常見。如果臨床或病理醫(yī)師懷疑其起源于黏膜深處，需排除GIST(鑒別診斷中唯一具有惡性潛能的腫瘤)。但是，當(dāng)梭形細胞病變位于胃腸道黏膜內(nèi)時，較少診斷為GIST和神經(jīng)鞘瘤，更可能為節(jié)細胞神經(jīng)瘤、神經(jīng)束膜瘤和平滑肌瘤。腫瘤具有特征性的組織學(xué)和免疫表型特征：(1)神經(jīng)束膜瘤中黏膜固有層擴大，其內(nèi)可見形態(tài)溫和、單一的梭形細胞增生，瘤細胞細長梭形，有纖細的胞突，核長，一端錐形并常常彎曲，胞質(zhì)豐富、弱嗜酸性，這些細胞圍繞血管和隱窩，呈同心圓或漩渦狀排列，周圍擴張的隱窩常伴鋸齒狀結(jié)構(gòu)。無核分裂象及壞死，僅僅通過HE染色切片的鏡下形態(tài)學(xué)觀察較難做出明確診斷，必須依靠免疫組化標(biāo)記才可確診。文獻報道GLUT1(88%)、Claudin-1(85%)均呈彌漫強陽性；EMA(78%)呈局灶陽性和弱陽性，應(yīng)在高倍鏡下評估細胞膜染色方式，通常表現(xiàn)為胞膜狹長，互相連續(xù)；CD34(20%)通常呈局灶陽性。(2)節(jié)細胞神經(jīng)瘤可在黏膜固有層內(nèi)梭形細胞中查見神經(jīng)節(jié)細胞，S-100陽性。(3)平滑肌瘤不累及黏膜固有層，且desmin呈陽性。(4)GIST可位于黏膜下、胃腸道固有肌層內(nèi)或漿膜下，細胞較密集，CD117(91%～100%)多呈胞膜或胞質(zhì)呈彌漫強陽性，約半數(shù)可同時點狀染色。(5)胃腸型神經(jīng)鞘瘤位于肌壁內(nèi)，與固有平滑肌之間的分界清晰，瘤細胞中S-100呈彌漫強陽性。如果沒有Claudin-1和GLUT1抗體，EMA染色是個關(guān)鍵的診斷標(biāo)志物，但神經(jīng)束膜瘤EMA可能陽性較弱或陰性，因此對神經(jīng)束膜瘤的診斷存有爭議。據(jù)文獻報道，隨著抗原修復(fù)技術(shù)的提高和信號放大試劑盒的使用，大多數(shù)神經(jīng)束膜瘤病例證實EMA呈陽性[12]。

①②③④⑤⑥

3.3 分子機制Eslami-Varzaneh等[3-4]報道結(jié)直腸神經(jīng)束膜瘤與鋸齒狀隱窩相關(guān)。研究表明，神經(jīng)束膜瘤可引起上皮細胞改變，或鋸齒狀息肉可促進間質(zhì)中神經(jīng)束膜樣細胞增生。梭形細胞與鋸齒狀病變這兩者伴隨可能只是巧合。最近，有學(xué)者提出它們是真正的混合性上皮-間質(zhì)息肉，其中涉及到上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。在增生性息肉和廣基鋸齒狀腺瘤/息肉中已發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變[13]。同時伴腺上皮鋸齒狀變化的間質(zhì)梭形細胞增生的復(fù)合病變中，其細胞遺傳學(xué)和免疫組化標(biāo)記均支持其中的上皮成分是真正的鋸齒狀病變這一觀點[11,13-14]。但其中的間質(zhì)成分是腫瘤性還是反應(yīng)性，迄今仍有爭議。與神經(jīng)束膜樣梭形細胞增生相關(guān)的鋸齒狀病變，是否與常規(guī)鋸齒狀病變相同也屬癌前狀態(tài)，目前尚不清楚。

3.4 治療及預(yù)后胃腸道神經(jīng)束膜瘤屬于良性腫瘤，臨床比較少見，常為體檢偶然發(fā)現(xiàn)，女性略多于男性，并且與鋸齒狀病變相關(guān)，雖然與其他梭形細胞腫瘤容易混淆，但免疫組化標(biāo)記EMA和CD34陽性可以輔助診斷，特別是EMA陽性，特異性較高。胃腸道神經(jīng)束膜瘤患者預(yù)后較好，行手術(shù)完整切除，目前尚無患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移報道。