蔡鑫 馬武開 唐芳 蔣總 樊梅 金澤旭

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效和安全性。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年10月，同時手工檢索相關(guān)期刊，收集中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入21篇RCT，共計1767例患者。

Meta分析結(jié)果顯示，與口服柳氮磺吡啶的對照組比較，中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎能顯著提高總有效率（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），有效改善Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01）、晨僵時間（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.0001），降低紅細(xì)胞沉降率（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 1）、C-反應(yīng)蛋白（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01）;且不良反應(yīng)發(fā)生率（OR = 0.23，95%CI = [0.14，0.39]，P < 0.000 01）明顯低于對照組。結(jié)論：中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎較柳氮磺吡啶具有更優(yōu)的臨床療效及安全性。由于受納入文獻(xiàn)質(zhì)量限制，將來還需更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性;中藥;柳氮磺吡啶;Meta分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Chinese Medicine in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

CAI Xin，MA Wu-kai，TANG Fang，JIANG Zong，F(xiàn)AN Mei，JIN Ze-xu

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Chinese medicine in the treatment of ankylosing spondylitis.Methods：The databases of CNKI，Wanfang，VIP and PubMed were searched by computer from the establishment of the database to October 2019 and at the same time，the relevant journals were manually searched to collect the randomized controlled trials（RCTs）on the treatment of ankylosing spondylitis with Chinese medicine.According to Cochrane system evaluation method，meta-analysis was conducted by software Rev Man 5.3.

Results：Totally，21 RCTs were included，involving 1767 patients.The results of meta-analysis showed that compared with the control group treated with sulfasalazine，Chinese medicine could significantly improve the clinical total effective rate（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），and effectively improved Bath disease activity index（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01），bath ankylosing spondylitis functional index（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01），time of morning stiffness（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.000 1），and reduce the patients' red blood cell sedimentation rate（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 01） and C-reactive protein（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01）.The incidence of adverse reactions（OR = 0.23，95%CI = [0.14，0.39]，P < 0.000 01）was significantly lower than that of the control group.Conclusion：Chinese medicine has better clinical efficacy and safety? than sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis.Due to the limitation of the quality of the included literature，higher quality clinical randomized controlled trials will be needed in the future.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing;Chinese medicine;sulfasalazine;Meta-analysis

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以侵犯脊柱和骶髂等中軸關(guān)節(jié)為主，同時可累及外周關(guān)節(jié)和心、眼、肺等其他組織的慢性自身免疫性疾病[1]。AS病程較長，常隱匿起病，隨著疾病發(fā)展最終引起關(guān)節(jié)纖維性、骨性強(qiáng)直，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，致殘率極高[2]。AS尚無特效根治藥物，西醫(yī)治療主要使用柳氮磺吡啶、來氟米特等，但藥物不良反應(yīng)較大[3]。臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療AS已積累了豐富經(jīng)驗(yàn)[4]，具有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用前景較好[5-8]。當(dāng)前報道中醫(yī)藥治療AS的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）較多，但樣本量較小，研究結(jié)果對臨床指導(dǎo)作用有限。本研究運(yùn)用Meta分析法，系統(tǒng)評價中藥治療AS的療效和安全性，為臨床使用中藥治療AS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed等數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索相關(guān)期刊，收集中藥治療AS的RCT文獻(xiàn)，檢索時間限定為數(shù)據(jù)庫建立至2019年10月。中文檢索主題詞為“中藥”“中醫(yī)藥”“強(qiáng)直性脊柱炎”“柳氮磺吡啶”“臨床研究”等，英文檢索主題詞為“traditional Chinese medicine”“ankylosing spondylitis”“sulfasalazine”“Chinese herbal medicine”“randomized controlled trial”等，為保證檢索的全面性，采取各主題詞相互組合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的中藥治療AS的RCT;②研究對象為AS患者;③試驗(yàn)組單獨(dú)采用中藥內(nèi)服治療（劑型不限，可為湯劑、丸劑、膠囊等），對照組采用柳氮磺吡啶治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①個案報道、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動物實(shí)驗(yàn)等非RCT文獻(xiàn);②試驗(yàn)組同時服用中藥、西藥的文獻(xiàn);③對照組服用除柳氮磺吡啶以外西藥的文獻(xiàn);④不能獲得全文的文獻(xiàn);⑤無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如意見不一致時，通過討論或向相關(guān)專家咨詢決定。依據(jù)Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊評估納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險，內(nèi)容包含隨機(jī)序列產(chǎn)生方式、是否隱藏分配方案、有無實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整及有無選擇性報告等。

1.5 資料提取 通過閱讀摘要和全文對文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，包括第一作者及時間、隨機(jī)方法、樣本量、試驗(yàn)組和對照組干預(yù)措施、療程等一般資料，結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、晨僵時間、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane提供的Review Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料采用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)性變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。使用I2檢驗(yàn)各研究結(jié)果之間有無異質(zhì)性。若P > 0.10且I2≤50%，表示各研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P≤0.10且I2 > 50%，表明各研究間具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)異質(zhì)性過大或者無法查找數(shù)據(jù)來源時則放棄Meta分析，只作描述性分析。采用倒漏斗圖分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)968篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過閱讀題目及摘要初篩，再次閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入文獻(xiàn)21篇[6-26]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價結(jié)果 21篇文獻(xiàn)共包括1767例患者，其中試驗(yàn)組894例，對照組873例。

所有納入的研究均報告了采用隨機(jī)分組，其中14篇文獻(xiàn)[6-7，10-11，15-23，26]具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，包括11篇文獻(xiàn)[6-7，10-11，15-18，20，23，26]使用了隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[19]按就診先后順序隨機(jī)，1篇文獻(xiàn)[22]按隨機(jī)信封法，1篇文獻(xiàn)[21]使用SAS軟件隨機(jī)，其余文獻(xiàn)均未詳細(xì)報道隨機(jī)方案。納入研究均未報告分配隱藏，未提及是否實(shí)施了盲法;僅2篇文獻(xiàn)[20-21]報告了病例失訪或退出情況。偏倚風(fēng)險評價見圖2，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 2組患者總有效率比較 21篇文獻(xiàn)中，共有16篇[6，8-9，11-14，16-17，19-25]報道了總有效率，共1314例患者，其中試驗(yàn)組663例，對照組651例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.67，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），表明中藥治療AS的總有效率優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖3。

2.3.2 2組患者BASDAI評分比較 21篇文獻(xiàn)中，共有13篇[6-8，10-12，15，18，20-21，23-24，26]報道了BASDAI評分，共1031例患者，其中試驗(yàn)組531例，對照組500例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01），表明中藥治療AS在降低BASDAI評分方面優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖4。

2.3.3 2組患者BASFI評分比較 21篇文獻(xiàn)中，共有12篇[6-8，10-12，15，18，20-21，24，26]報道了BASFI評分，共971例患者，其中試驗(yàn)組501例，對照組470例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01），表明中藥治療AS在降低BASFI評分方面優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖5。

2.3.4 2組患者晨僵時間比較 21篇文獻(xiàn)中，共有8篇[6，9，12-14，19，22-23]報道了晨僵時間，共703例患者，其中試驗(yàn)組353例，對照組350例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.000 1），表明中藥治療AS在減少晨僵時間方面優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖6。

2.3.5 2組患者ESR比較 21篇文獻(xiàn)中，共有17篇[6-7，9-10，12-15，17-18，20-26]報道了ESR，共1251例患者，其中試驗(yàn)組641例，對照組610例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 1），表明中藥治療AS在降低ESR方面優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖7。

2.3.6 2組患者CRP比較 21篇文獻(xiàn)中，共有

17篇[6-10，12-13，15，17-18，20-26]報道了CRP，共1271例患者，其中試驗(yàn)組651例，對照組620例。各研究間存在異質(zhì)性，（P < 0.000 01，I2 = 81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01），表明中藥治療AS在降低CRP方面優(yōu)于柳氮磺吡啶。見圖8。

2.3.7 2組患者不良反應(yīng)比較 21篇文獻(xiàn)中，共有12篇[6，9-12，14，16，20-24]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共811例患者，其中試驗(yàn)組411例，對照組400例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.15，I2 = 30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.09，95%CI =?[3.07，5.45]，P < 0.000 01]，表明中藥治療AS的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于柳氮磺吡啶。見圖9。

2.4 敏感性分析 根據(jù)中藥治療AS的Meta分析結(jié)果，采用逐一單個剔除的方法對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生顯著變化，說明所得結(jié)果較可靠。

2.5 發(fā)表偏倚評價 對總有效率進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，漏斗圖提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與療程差異有關(guān)。見圖10。

3 討 論

本研究納入21篇文獻(xiàn)，共1767例患者，1個療程1～6個月。研究結(jié)果提示，單獨(dú)使用中藥治療AS與柳氮磺吡啶相比，不僅能顯著提升臨床總有效率，而且能顯著改善BASDAI、BASFI、中醫(yī)證候評分，減少晨僵時間，縮短指地距，增加胸廓活動度，降低ESR、CRP水平，同時不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于柳氮磺吡啶。

AS屬中醫(yī)學(xué)“腎痹”“大僂”“骨痹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體先天稟賦不足，腎氣虧損，督脈失養(yǎng)，在此基礎(chǔ)上風(fēng)寒濕邪入侵，痹阻督脈、內(nèi)舍于腎，經(jīng)氣不暢內(nèi)外合邪而發(fā)病，骨痹不已，久病入絡(luò)而形成血瘀，屬本虛標(biāo)實(shí)[27]。納入研究多使用補(bǔ)腎強(qiáng)督、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕及活血化瘀類方藥，能夠取得較好的臨床療效，在臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合具體情況，辨證論治。

本次Meta分析的優(yōu)勢在于納入研究均為RCT，首次系統(tǒng)評價了中藥對比柳氮磺吡啶治療AS的有效性和安全性，納入分析的結(jié)局指標(biāo)較為全面。然而也存在一定的局限性：①所納入的

21篇文獻(xiàn)雖均為RCT，但僅有14篇具體描述了隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生過程，所有文獻(xiàn)均未提及盲法的實(shí)施和分配方案隱藏情況等，文獻(xiàn)提供的方法學(xué)信息相對欠缺;②各研究間療程差異較大，可能造成發(fā)表偏倚;③中藥作為傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，研究其治療AS的臨床試驗(yàn)大多在中國進(jìn)行，因此本研究納入的文獻(xiàn)均來自國內(nèi)，存在一定程度上的局限性。

綜上所述，運(yùn)用中藥治療AS優(yōu)于單純使用柳氮磺吡啶，本次Meta分析為臨床治療AS提供了新的參考證據(jù)。但是，本研究限于納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不夠高，建議在今后的研究中詳細(xì)報告臨床試驗(yàn)的隨機(jī)方式，盡可能實(shí)施盲法和分配方案隱藏，堅持長期隨訪，開展大樣本、多中心的高質(zhì)量研究以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論，最終為臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療AS提供有價值的指導(dǎo)依據(jù)。

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收稿日期：2020-02-18;修回日期：2020-03-29