趙赟 王銳英 許建英 劉虎

1山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院呼吸與危重癥科醫(yī)學(xué)科，太原030001；2山西白求恩醫(yī)院(山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院)呼吸與危重癥科醫(yī)學(xué)科，太原030032

COPD 的異質(zhì)性是近年來學(xué)者們關(guān)注的焦點，中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是COPD 炎癥形成的一個經(jīng)典細(xì)胞，但有研究[1]發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細(xì)胞 (eosnophil，EOS)也參與了COPD 中一類患者的氣道炎癥形成，不同水平血EOS的COPD 急性加重患者各有其獨特的臨床特征。薛瑾等[2]對120 例COPD 急性加重住院患者的血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、C-反應(yīng)蛋白 (Creactive protein，CRP)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血EOS≥2%的COPD 急性加重期患者上訴指標(biāo)明顯低于血EOS＜2%的患者，研究結(jié)果提示EOS 表型的COPD 患者其急性加重多由非感染因素引起。但是目前對于不同水平血EOS的COPD 急性加重期患者的臨床特征缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)。本文通過回顧性研究，對比分析了984 例不同水平血EOS的COPD 急性加重患者的基線資料、感染指標(biāo)、動脈血氣分析、并發(fā)癥、抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素使用情況及住院天數(shù)，探討不同水平血EOS 的COPD 急性加重患者的臨床特征，為COPD 急性加重患者個體化治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年9月至2017年7月在山西白求恩醫(yī)院(原山西大醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的984例COPD 急性加重期患者，其中男767例，女217例。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2013慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)中COPD 急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有可引起EOS增高相關(guān)疾病：支氣管哮喘、過敏性疾病、EOS 增多癥、血液系統(tǒng)相關(guān)疾病及寄生蟲感染；(2)需長期口服激素治療疾病和院前48 h內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素患者(全身激素應(yīng)用會使血EOS短暫性下降)。

1.3 方法 (1)收集患者基本臨床資料包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、合并癥、并發(fā)癥；入院時未治療的血常規(guī)、CRP、D-二聚體、動脈血氣分析、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)；住院期間抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素使用情況及住院天數(shù)。(2)住院期間治療方案由未參與本研究的呼吸與危重癥專科主治醫(yī)師及以上職稱醫(yī)師依據(jù)COPD急性加重患者治療原則及患者病情采取綜合治療。(3)分組：以外周血EOS≥150 cell/μl為EOS組，329例；以EOS＜150 cell/μl為非EOS組，655例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用IBM SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料不符合正態(tài)分布，以M(QR)表示，2組指標(biāo)方差不齊及非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù) (%)表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2組間性別、年齡、合并癥、吸煙總量、FEV1%pred比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 值均＞0.05)，見表1、2。

表1 2組患者基本資料

表2 2組患者并發(fā)癥、合并癥及肺功能

2.2 感染指標(biāo) EOS組中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP及D-二聚體均低于非EOS組，淋巴細(xì)胞計數(shù)高于非EOS 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (U =4.193、2.311、4.354、9.979，P 值均＜0.05)，見表3。

表3 2組患者血化驗指標(biāo) [M(QR)]

2.3 動脈血氣分析 EOS組PaCO2及Ⅱ型呼吸衰竭發(fā)生率顯著低于非EOS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(U =0.983、χ2=17.588，P 值均＜0.01)，見表4。

表4 2組患者血氣分析指標(biāo)

2.4 抗菌藥物使用 EOS組使用抗菌藥物人數(shù)明顯少于非EOS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=27.095，P ＜0.01)，見表5。

2.5 糖皮質(zhì)激素使用 EOS組吸入型總劑量、靜脈使用總劑量及靜脈使用人數(shù)比例顯著低于非EOS 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (U =2.325、2.672，χ2=6.853，P 值均＜0.05)。2組霧化吸入用激素人數(shù)比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.033，P ＞0.05)，見表5。

2.6 住院時間 EOS組明顯低于非EOS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U =2.986，P ＜0.05)，見表5。

3 討論

COPD 以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求對不同表型患者制訂個體化治療方案。在既往研究中逐漸發(fā)現(xiàn)COPD 患者中不同的人群，其生理病理過程、急性加重誘因及治療反應(yīng)都有其特征，COPD 的異質(zhì)性漸漸被人們了解[3]。有學(xué)者指出，依據(jù)誘導(dǎo)痰中細(xì)胞的主要類型，COPD 患者可分為中性粒細(xì)胞型、EOS 型、粒細(xì)胞缺乏型和混合粒細(xì)胞型[4]。但誘導(dǎo)痰標(biāo)本的取樣過程需要患者配合，并有一定窒息風(fēng)險，隨后開始逐漸采用更為便捷和安全的外周血來代替誘導(dǎo)痰做為COPD 分型指標(biāo)[5]，但此類表型血EOS的界值至今尚無統(tǒng)一定論。2%被認(rèn)為是血EOS相對有代表性的界值[6]，但有學(xué)者認(rèn)為，血EOS的百分比受白細(xì)胞計數(shù)影響很大，而外周血EOS絕對計數(shù)與該類患者的生物特性更加密切相關(guān)[7]。有數(shù)據(jù)表明EOS 的絕對計數(shù)與百分比有明顯相關(guān)性，其中150 cell/μl與2%擁有88%的一致性[8]。綜合考慮，本研究采用EOS絕對計數(shù)150 cell/μl做為界值選擇。

本文對984例COPD 急性加重期患者進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EOS 組感染指標(biāo) (中性粒細(xì)胞、CRP、D-二聚體)明顯低于非EOS組；靜脈使用糖皮質(zhì)激素總劑量少，抗菌藥物使用比例低且住院時間短。與薛瑾等[2]的結(jié)果大致相同，該研究發(fā)現(xiàn)EOS表型 (血EOS≥2%)的COPD 急性加重期患者感染指標(biāo)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、CRP)更低，抗生素療程更短，且使用糖皮質(zhì)激素后，該表型患者癥狀改善更明顯，住院時間更短。但其研究中是將激素總量應(yīng)用霧化吸入布地奈德等效劑量表示(將靜脈或口服劑量換算為等效霧化吸入劑量)，不能明確局部與全身使用糖皮質(zhì)激素情況在組間是否有差異。本研究分別分析了2組間吸入和靜脈使用糖皮質(zhì)激素的情況，發(fā)現(xiàn)吸入型糖皮質(zhì)激素總劑量及靜脈使用糖皮質(zhì)激素的人數(shù)比例和總劑量在2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，EOS 組使用的人數(shù)比例更低，吸入型和靜脈使用激素總劑量更少且住院天數(shù)更短。上述結(jié)果提示EOS增多表型的COPD 急性加重可能多為非感染因素導(dǎo)致。查閱既往文獻(xiàn)，一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，EOS 可以借助各種炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體及受體表達(dá)參與機(jī)體的免疫功能，它通過直接調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞活性來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[9]，而此功能在維持機(jī)體免疫平衡中起到一定作用[10]。在支氣管哮喘的形成機(jī)制中，EOS被認(rèn)為是形成氣道高反應(yīng)狀態(tài)的主要細(xì)胞[11]。而在近期的多項基礎(chǔ)實驗中證實了血EOS以多種炎癥因子為介質(zhì)，在COPD氣道及血管重塑過程中起著重要作用[12]。由此推斷，在COPD 患者中，血EOS的相對增多，可以引起與免疫相關(guān)的組織損傷。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌菌落計數(shù)與EOS計數(shù)呈負(fù)相關(guān)[13]。后續(xù)也有研究表明EOS通過對細(xì)菌的胞吞作用進(jìn)而起到一定抗菌效果，上述作用相對減少了由細(xì)菌引起的、中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥反應(yīng)，再次支持了血EOS表型的COPD 患者其急性加重多由非感染因素引起[14]。

在治療方面，2019 年GOLD[15]提出，COPD穩(wěn)定期初始藥物選擇上，急性加重風(fēng)險大且癥狀明顯的、或EOS≥300 cell/μl的D 組 (上一年急性加重次數(shù)≥2次；m MRC 分級≥2級或CAT 評分≥10)患者推薦使用吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑。一項事后分析研究納入了3項多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照研究，明確指出血EOS≥100 cell/μl的COPD 患者吸入型糖皮質(zhì)激素獲益更大，隨著血EOS計數(shù)增加，急性加重風(fēng)險下降越明顯。而對于血EOS＜100 cell/μl，吸入性糖皮質(zhì)激素的增加不僅對急性加重風(fēng)險無影響，還會增加肺炎的患病風(fēng)險。此結(jié)果在既往研究中多次被證實，EOS表型的COPD 急性加重患者對糖皮質(zhì)激素治療敏感，可能與糖皮質(zhì)激素阻斷了EOS對免疫調(diào)節(jié)的通路有關(guān)[16]，從治療方面佐證了該類患者急性加重是由非感染因素引起。同時本文病例中EOS組抗菌藥物的使用比例明顯低于非EOS組患者，再次證明了上述觀點。所以，在治療方案選擇時，面對EOS增多的COPD 急性加重患者，抗菌藥物的使用可能需更加慎重，而糖皮質(zhì)激素的使用是否可以更加積極。

表5 2組患者治療方案

分析本組病例還發(fā)現(xiàn)，EOS組并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭和慢性肺源性心臟病比例及住院天數(shù)明顯減少。對于不同水平血EOS的COPD 急性加重患者發(fā)生并發(fā)癥的臨床數(shù)據(jù)尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。一項臨床研究回顧性分析了647例入住ICU 的COPD急性加重患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)外周血EOS較高的患者(＞2%)其PaCO2及死亡率明顯低于非EOS增高的患者[53 (32)mm Hg比65 (36)mm Hg，8例(12.9%) 比146 例 (24.9%)；P = 0.005、0.034](1 mm Hg=0.133 kPa)，對于非EOS增高的COPD 急性加重患者的氣道炎癥往往是以中性粒增高為主[17]。對于這兩種表型的COPD 患者并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭和慢性肺源性心臟病在臨床上是否確實有差異及其發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

本研究為回顧性分析，外周血EOS均為入院時一次數(shù)據(jù)，并未多次測量保證EOS 的穩(wěn)定性；而2組間比較時，混雜因素較多，且未對患者進(jìn)行隨訪，仍需更多的前瞻性研究來探索。

綜上所述，以血EOS增多的COPD 急性加重期患者具有一定的臨床特征。其急性加重誘因考慮多由非感染因素引起，使用抗菌藥物可能需要更加慎重，而在短療程靜脈使用糖皮質(zhì)激素時是否可以更加積極?

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突