蘭濟(jì)樂 丁舒飛 邱璐琦 阮葉萍

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)， 浙江杭州310053）

癲癇是以反復(fù)發(fā)作的短暫意識(shí)喪失、肢體痙攣、抽搐為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約為0.5%，是神經(jīng)內(nèi)科第三大常見疾?。?］，屬于中醫(yī)“癇病” 范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》 《千金要方》 等古籍上就有記載［2］。盡管目前很多抗癲癇藥物已經(jīng)被開發(fā)，但是約30%的患者對(duì)其耐藥而成為難治性癲癇，患者基數(shù)大、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、不良反應(yīng)多等因素是目前相關(guān)診斷治療的瓶頸［3］。

臨床研究表明，中藥治療癲癇具有不良反應(yīng)少、可減少癲癇并發(fā)癥發(fā)作的優(yōu)勢(shì)［4］。中醫(yī)辨證論治的本質(zhì)是關(guān)于病機(jī)的辨識(shí)和針對(duì)病機(jī)的用藥組方［5］，故將其結(jié)合癲癇病因來(lái)研究處方配伍時(shí)有助于更高效準(zhǔn)確地總結(jié)配伍規(guī)律。中醫(yī)治療癲癇歷史悠久，積累了大量用藥方劑和文獻(xiàn)，但近年來(lái)相關(guān)用藥規(guī)律的研究大多基于古籍、文獻(xiàn)、名中醫(yī)用藥處方，不夠全面系統(tǒng)。中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)共收錄了來(lái)自710 余種古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)中的古今中藥方劑84 464 首，其中抗癲癇中藥組方規(guī)律尚未被挖掘，故本研究基于該數(shù)據(jù)庫(kù)，提供數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行深入探討，對(duì)相關(guān)藥物合理配伍和新藥開發(fā)具有一定臨床意義和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索、規(guī)范化

1.1.1 數(shù)據(jù)檢索 本研究選擇中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)作為抗癲癇方劑的數(shù)據(jù)來(lái)源，通過CNKI 查詢關(guān)鍵詞“癲癇” “中藥”，獲得相關(guān)主題詞“癲癇、癇病、癇證、羊癲、癲疾、胎病、風(fēng)癇、小兒驚癇、食癇、瘋癲、驚癇、陽(yáng)癇、陰癇、痰癇、熱癇”［6?7］，進(jìn)行檢索整理后共得到有效處方669 首，建立治療癲癇方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入編號(hào)、方名及藥物組成信息。

1.1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 根據(jù)2015 年版《中國(guó)藥典》［8］第一部和《中藥學(xué)》［9］中記載的中藥正名，規(guī)范化方劑中相同藥物的不同名稱，如“辰砂” “丹砂” 等統(tǒng)一為“朱砂”，“釣藤” 統(tǒng)一為“鉤藤” 等。另外，由于中藥炮制后性味、功效等會(huì)發(fā)生改變，故在統(tǒng)計(jì)時(shí)將不同炮制品歸為不同藥物，如甘草和炙甘草、生地黃和熟地黃分開統(tǒng)計(jì)。

1.2 數(shù)據(jù)處理 通過Excel 2019 軟件建立癲癇方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，為確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，對(duì)數(shù)據(jù)錄入進(jìn)行雙人核查。再通過Excel 2019 軟件進(jìn)行用藥頻次分析，SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行建模，Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，SPSS Statistics 25 軟件對(duì)核心藥物進(jìn)行聚類分析、因子分析、決策樹分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次分析 得到有效方劑669 首，涉及495 味中藥，總頻數(shù)6 801 次，其中頻數(shù)≥40 次的核心藥物有54味，頻數(shù)4 197 次，占總數(shù)的61.71%；排名前10 味的藥物分別為朱砂、麝香、牛黃、人參、全蝎、大黃、天麻、天南星、黃芩、雄黃，使用頻率≥10%者有23 味，見表1。

2.2 常用藥物類別、頻率分析 根據(jù)2015 年版《中國(guó)藥典》 一部和《中藥學(xué)》，對(duì)頻數(shù)≥10 次的藥物進(jìn)行分類，結(jié)果見表2。由此可知，主要類別有平肝熄風(fēng)藥、補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、開竅藥、瀉下藥、攻毒殺蟲止癢藥、利水滲濕藥，累積頻率達(dá)71.68%，包含了大多數(shù)用藥情況。

表1 治療癲癇核心藥物（頻率≥10%）

2.3 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過SPSS Modeler 18.0 軟件建立“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡(luò)” 的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，對(duì)頻率≥40 次的核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以Apriori 算法建立數(shù)據(jù)挖掘模型，設(shè)置支持度＞10%，置信度＞70%，最大前項(xiàng)數(shù)5，共得到核心藥物關(guān)聯(lián)組合15 個(gè)。所有藥物組合提升度＞1，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義［10］。

表3～4 顯示，支持度較高的常用藥對(duì)規(guī)則有麝香→朱砂、雄黃→朱砂、僵蠶→全蝎、白附子→全蝎、冰片→麝香等；3 味中藥藥組支持度較高的有牛黃，朱砂→麝香、牛黃，麝香→朱砂、全蝎，麝香→朱砂、白附子，全蝎→僵蠶、僵蠶，全蝎→白附子等。其中，麝香→朱砂的支持度、規(guī)則支持度、實(shí)例，雄黃，麝香→朱砂的置信度，僵蠶，全蝎→白附子的提升度，牛黃，朱砂→麝香的規(guī)則標(biāo)識(shí)最高。

表2 治療癲癇常用藥物類別及頻率

表3 治療癲癇藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（2 味）

表4 治療癲癇藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（3 味）

將頻率≥40 次的核心藥物按照彼此之間的鏈接進(jìn)行分析，對(duì)高于40 者進(jìn)行描繪，顏色越深，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，結(jié)果見圖1，可知朱砂、麝香、牛黃、全蝎、雄黃之間的鏈接顏色較深，即關(guān)聯(lián)度較強(qiáng)。

2.4 核心藥物聚類分析 通過SPSS Statistics 25 軟件對(duì)54味核心藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)合中醫(yī)理論后最終得到13 個(gè)方劑，見表5，再繪制其聚類樹狀圖，見圖2。

圖1 治療癲癇核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表5 治療癲癇核心藥物聚類分析

2.5 核心藥物因子分析 通過SPSS Statistics 25 軟件對(duì)54味核心藥物進(jìn)行因子分析，經(jīng)Kaiser?Meyer?Olkin （KMO）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和Bartlett’s 球形度檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KMO 統(tǒng)計(jì)量＝0.763，P＝0，表明各變量間存在較高的相關(guān)性（KMO 統(tǒng)計(jì)量越接近1，變量間相關(guān)性越強(qiáng)，因子分析效果越好），適合進(jìn)行因子分析。通過主成分分析可知，提取初始特征值＞1 時(shí)的成分17 個(gè)，故提取公因子17 個(gè)，累積貢獻(xiàn)率達(dá)61.728%，包括了大多數(shù)信息。數(shù)據(jù)旋轉(zhuǎn)在19 次迭代后收斂，載荷絕對(duì)值越大，因子在組成該變量中的作用越大［11］，提取荷載系數(shù)絕對(duì)值＞0.4 的藥物變量組成具有一定意義公因子，結(jié)果見表6。

2.6 核心藥物決策樹分析 選擇頻數(shù)最大的朱砂作為因變量，其余53 味中藥作為自變量，通過決策樹模型進(jìn)行篩選。采用SPSS Statistics 25 軟件中的CHAID、CRT、QUEST算法進(jìn)行識(shí)別規(guī)律挖掘，并采用10 倍交叉驗(yàn)證方法對(duì)形成的識(shí)別模式進(jìn)行驗(yàn)證。

圖2 治療癲癇核心藥物聚類分析樹狀圖

在構(gòu)建模型的過程中考慮到樣本數(shù)量限制，為了保證并促進(jìn)樹模型良好生長(zhǎng)，同時(shí)使3 種決策樹之間具有可比性，將父節(jié)點(diǎn)數(shù)設(shè)定為20，子節(jié)點(diǎn)數(shù)設(shè)定為5。結(jié)果，以CRT 算法決策樹模型的10 倍交叉驗(yàn)證顯示，朱砂與其余藥物配伍時(shí)的判別準(zhǔn)確率最好。

2.6.1 CHAID 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、人參、黃芩形成決策樹模型，其中麝香為最佳識(shí)別中藥，準(zhǔn)確率為76.3%。

2.6.2 CRT 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、遠(yuǎn)志、人參、炙甘草、水銀、牛黃、僵蠶、輕粉、白附子形成決策樹模型，其中麝香為最佳識(shí)別中藥，準(zhǔn)確率為78.0%。

2.6.3 QUEST 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、炙甘草、輕粉形成決策樹模型，其中麝香為最佳識(shí)別中藥，準(zhǔn)確率為76.8%。

表6 公因子藥物組成和荷載系數(shù)

3 討論

癲癇是由多種原因引起的慢性腦功能障礙性疾病，主要以反復(fù)發(fā)生的大腦神經(jīng)元過度放電所致的暫時(shí)性中樞系統(tǒng)功能失常為特點(diǎn)［12］，中醫(yī)認(rèn)為其因風(fēng)、火、痰、瘀蒙蔽清竅［13］，陰陽(yáng)紊亂，臟腑功能失調(diào)，腦神失用而發(fā)病。鑒于癲癇病機(jī)復(fù)雜，辨治方法多，所形成的方劑各有差異，為了全面歸類其臨床應(yīng)用，本研究探討中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中抗癲癇藥物的成方規(guī)律，以期為其開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

中藥頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，核心中藥以平肝熄風(fēng)藥、補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、開竅藥、瀉下藥為主，其中平肝熄風(fēng)藥頻次前三的中藥分別是牛黃、全蝎、天麻，牛黃有化痰熄風(fēng)之功效，能明顯改善致癇鼠的行為學(xué)表現(xiàn)［14］；全蝎、天麻擅息風(fēng)止痙，前者醇提取物可顯著抗癲癇的持續(xù)性發(fā)作［15］，而后者所含天麻素對(duì)癲癇大鼠海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用［16］。心、肝、脾、腎為癲癇病位所在，先天稟賦不足元陰虧乏，后天調(diào)攝失宜脾失運(yùn)化，以致氣亂、積痰、血瘀，引動(dòng)肝風(fēng)而致癲癇發(fā)病，法當(dāng)補(bǔ)脾益氣、安神益智，佐以補(bǔ)虛藥，其中補(bǔ)虛藥以人參使用頻率最高，在癲癇持續(xù)性狀態(tài)終止后給予其醇提取物治療時(shí)，對(duì)大鼠海馬神經(jīng)具有保護(hù)作用［17］；安神藥使用頻數(shù)之首為朱砂［18］，是促進(jìn)安宮牛黃丸神經(jīng)保護(hù)的重要成分，馬融教授以其治療兒童癲癇，療效確切，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究［19］。中醫(yī)認(rèn)為，陽(yáng)癇大多因肝風(fēng)夾痰、蒙蔽清竅所致，急以開竅醒神，繼以瀉熱滌痰熄風(fēng)為主［20］，故佐之清熱、化痰、開竅藥能有效控制其發(fā)作。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，麝香?朱砂藥對(duì)的規(guī)則支持度最高，即為治療癲癇組方的基本藥對(duì)，具有鎮(zhèn)驚、開竅醒神的功效；其次是雄黃?朱砂、僵蠶?全蝎藥對(duì)，前者可增強(qiáng)祛除風(fēng)痰之力；后者能共奏熄風(fēng)定痙之功［21］，并且結(jié)合3種藥對(duì)可知使用牛黃、朱砂的方劑同時(shí)傾向于配伍麝香，如安宮牛黃丸中主要成分為牛黃、朱砂、麝香，對(duì)治療持續(xù)性的癲癇發(fā)作具有良好的效果［22］。朱砂、牛黃、麝香、全蝎、白附子、天麻、雄黃、僵蠶之間聯(lián)系緊密，重用平肝熄風(fēng)藥，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療癲癇時(shí)通過熄風(fēng)化痰、開竅醒神來(lái)改善患者精神狀況，也提示成方藥對(duì)和藥組具有一定的科學(xué)依據(jù)。

聚類分析結(jié)果整體上與關(guān)聯(lián)規(guī)則一致，另有疏肝補(bǔ)氣、瀉火除煩、清熱解表等主要治則。例如，C1 組合含有琥珀、珍珠、天竺黃、金箔、銀箔，其中琥珀、珍珠為琥珀定癇膠囊［23］主要成分，在控制癲癇發(fā)作方面有良好的療效；C7 組合中有遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯神，其中遠(yuǎn)志?石菖蒲作為君使藥對(duì)，其所篩選化合物的抗癲癇活性非常顯著［24］，而茯神寧心安神，可進(jìn)一步增強(qiáng)上述作用；C8 組合含有大黃、黃芩、鉤藤、炙甘草，其中大黃?黃芩配伍應(yīng)用能延長(zhǎng)腦損傷早期癲癇小鼠的發(fā)作潛伏期［25］，并且大黃瀉熱以存陰，共奏制陽(yáng)以熄風(fēng)；C12 組合含有天麻、全蝎、僵蠶、白附子，主攻息風(fēng)止痙、兼顧燥濕化痰，重在治標(biāo)。

因子分析中大部分規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析類似，其中比較有特色的因子是F3、F13，前者由鉤藤、梔子、蛇蛻、黃芩、升麻、大黃組成，鉤藤具有明顯的抗大鼠癲癇作用［26］，與大黃配伍后可用于治療出血性中風(fēng)、小兒痰熱；后者由附子、肉桂組成，功效辛散通陽(yáng)，治療小兒陰癇有良效［27］。由此可知，所得中藥方劑的成方規(guī)律切合癲癇病因和治則，所得組方具有一定研究?jī)r(jià)值。

決策樹在成方規(guī)律分析上的應(yīng)用較少，而本研究以朱砂為因變量，其他中藥為自變量，將該方法用于配伍決策模型中，發(fā)現(xiàn)CRT 算法決策樹模型的準(zhǔn)確率最高，篩選出麝香、雄黃、琥珀3 味主要中藥，在關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析中均有體現(xiàn)，表明三者具有一定組方意義，符合中醫(yī)辨證思路，可為臨床治療癲癇及研發(fā)相關(guān)藥物提供參考。

4 結(jié)論

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘手段發(fā)現(xiàn)，中藥治療癲癇大多以平肝熄風(fēng)、補(bǔ)脾益氣、鎮(zhèn)驚安神、清熱瀉火、化痰開竅為配伍原則，反映了標(biāo)本虛實(shí)的核心病機(jī)，與中醫(yī)辨證論治其發(fā)病的理論基本一致。再結(jié)合癲癇發(fā)病機(jī)理對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析、決策樹、現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)行深入探討，所得結(jié)果體現(xiàn)了中醫(yī)臨床用藥規(guī)律，并明確核心藥物在配伍中的重要地位，并發(fā)現(xiàn)了潛在藥對(duì)和藥組，有助于開發(fā)相關(guān)藥物和指導(dǎo)中醫(yī)臨床實(shí)踐。