劉立麗

(北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，北京 102208)

目前，泌尿系感染的年發(fā)病率為1.8%，是醫(yī)療相關(guān)感染中的常見類型[1]。門急診抗菌藥物治療方案常以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，需要考慮多方面因素，如感染的部位、發(fā)病的情況(單純性和復(fù)雜性程度)、當(dāng)?shù)啬退幘闆r、用藥史及抗菌藥物特點(diǎn)等?？咕幬锏腻噙x是較為復(fù)雜的過(guò)程。當(dāng)前，我國(guó)細(xì)菌耐藥程度日益升高[2-4]。門急診抗菌藥物的合理使用是防止細(xì)菌耐藥的第一道防線。然而，文獻(xiàn)中對(duì)泌尿系感染抗菌藥物使用情況及不合理用藥的分析甚少。本研究對(duì)北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門急診泌尿系感染處方進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性分析方法，利用四川美康醫(yī)藥軟件處方點(diǎn)評(píng)系統(tǒng)抽取2018年7月至2019年12月我院門急診處方；以“泌尿系感染”“尿路感染”“腎炎”“尿道炎”及“膀胱炎”等為檢索詞，選取所有的泌尿系感染抗菌藥物處方，共1 454張。

1.2 方法

根據(jù)藥品說(shuō)明書、《處方管理辦法》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》及相關(guān)指南，對(duì)抽取的門急診泌尿系感染抗菌藥物處方的合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析。采用Excel 2017軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)部分內(nèi)容進(jìn)行帕累托圖分析，尋找事件的主要矛盾。將累計(jì)構(gòu)成比在0～80%區(qū)間的因素定義為主要因素(A類)；將累計(jì)構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間的因素定義為次要因素(B類)；將累計(jì)構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間的因素定義為一般因素(C類)[5]。

2 結(jié)果

2.1 泌尿系感染抗菌藥物處方中患者的性別、年齡分布特點(diǎn)

所抽取的1 454張泌尿系感染抗菌藥物處方中，患者年齡范圍為1～96歲，主要分布于20～70歲；女性患者所占比例(935張，占64.31%)高于男性(519張，占35.69%)，流行特點(diǎn)與相關(guān)文獻(xiàn)一致[6]。1 454張泌尿系感染抗菌藥物處方中患者的性別、年齡分布見圖1。

圖1 1 454張泌尿系感染抗菌藥物處方中患者的性別、 年齡分布Fig 1 Distribution of gender and age of patients in 1 454 prescriptions of antibiotics for urinary tract infection

2.2 泌尿系感染抗菌藥物處方整體情況

2018年7月至2019年12月我院1 454張泌尿系感染抗菌藥物處方中，合理處方1 382張，處方合理率為95.05%；不合理處方共72張。抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用處方所占比例由2018年7—12月的7.65%降至2019年7—12月的3.95%；口服抗菌藥物處方所占比例約為80%；限制使用級(jí)抗菌藥物處方所占比例約為50%；氨基糖苷類抗菌藥物處方所占比例由2018年7—12月的7.83%降至2019年7—12月的2.64%，見表1。

表1 2018年7月至2019年12月我院泌尿系感染抗菌藥物處方整體情況Tab 1 Overall situation of prescriptions of antibiotics for urinary tract infection in our hospital from Jul. 2018 to Dec. 2019

2.3 泌尿系感染抗菌藥物處方用藥品種分布情況

1 454張泌尿系感染抗菌藥物處方中使用的抗菌藥物類別主要涉及頭孢菌素類、磷霉素類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類等，共1 530例次，其中使用最多的品種為頭孢克肟(472例次)；頭孢克肟、磷霉素、硝呋太爾、頭孢克洛、頭孢呋辛和左氧氟沙星的使用例次數(shù)累計(jì)構(gòu)成比在0～80%范圍內(nèi)，是藥品遴選品種的主要因素；頭孢唑肟、依替米星的使用例次數(shù)累計(jì)構(gòu)成比分別為84.51%、89.74%，是藥品遴選品種的次要因素；其他品種為一般因素，見表2、圖2。

2.4 泌尿系感染抗菌藥物處方不合理情況

72張不合理處方，診斷不全處方2張；用藥不適宜處方70張(75例次)，主要集中于適應(yīng)證不適宜、遴選藥品不適宜、劑型或給藥途徑不適宜、用法與用量不適宜以及聯(lián)合用藥不適宜，見表3。

表2 泌尿系感染抗菌藥物處方用藥品種及構(gòu)成比Tab 2 Categories and constituent ratio of prescriptions of antibiotics for urinary tract infection

3 討論

3.1 主要不合理問(wèn)題類型及案例

3.1.1 診斷不規(guī)范：抗菌藥物的使用品種及劑型與感染的位置和疾病的復(fù)雜性有直接關(guān)系。本研究中，部分處方籠統(tǒng)診斷為“泌尿系感染”，導(dǎo)致藥師不能準(zhǔn)確判斷用藥合理性。例如，對(duì)于單純性膀胱炎，使用口服劑型且在尿路中濃度較高的抗菌藥物，啟用相對(duì)較短療程即可。如果處方中使用注射劑型、抗菌藥物級(jí)別過(guò)高及療程過(guò)長(zhǎng)是不適宜的。有學(xué)者提出，臨床診斷應(yīng)該采用國(guó)際疾病分類編碼標(biāo)準(zhǔn)化，以便于利用信息化手段分析用藥合理性，及時(shí)提醒不合理用藥[7]。因此，處方診斷的完整性能為醫(yī)師和藥師帶來(lái)更多的獲益，是有必要規(guī)范管理的內(nèi)容。

圖2 泌尿系感染抗菌藥物處方藥品使用頻次主要 因素及次要因素的帕累托圖Fig 2 Pareto diagram of main factors and secondary factors of prescriptions of antibiotics for urinary tract infection

表3 泌尿系感染抗菌藥物處方用藥不適宜類型分布Tab 3 Distribution of improper types of prescriptions of antibiotics for urinary tract infection

3.1.2 適應(yīng)證不適宜：抗菌藥物對(duì)病原菌作用較弱或無(wú)效，不能預(yù)防或治療感染為適應(yīng)證不適宜。本次處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)如下幾方面問(wèn)題。(1)未考慮抗菌藥物組織分布特點(diǎn)。部分病例沒(méi)有關(guān)注抗菌藥物代謝特點(diǎn)，導(dǎo)致治療失敗。例如，某42歲男性患者，診斷為“輸尿管結(jié)石、泌尿系感染”，處方開具鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，靜脈滴注，1日1次。鹽酸莫西沙星以肝臟代謝和膽汁排泄為主要清除途徑，只有20%的藥物活性成分經(jīng)尿路排泄，不適用于泌尿系感染尤其是復(fù)雜性泌尿系感染的治療[8]。多年來(lái)，氟喹諾酮類抗菌藥物用于泌尿系感染的治療在多數(shù)醫(yī)師意識(shí)中已經(jīng)形成了固定的模式，但每種藥品有自己的獨(dú)特之處，籠統(tǒng)使用是不準(zhǔn)確的。泌尿系感染的治療需要選擇在尿路中濃度較高的抗菌藥物，如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物頭孢呋辛、頭孢他啶，氟喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星等，其在尿路中的活性成分達(dá)80%及以上[9]。又如，某73歲老年女性，診斷為“腎盂腎炎”，處方開具磷霉素氨丁三醇散3 g，口服，1日1次。該藥在尿液中的濃度較高，是很好的治療下尿路感染的藥物，但其在血液中的濃度較低，而上尿路感染中可能并發(fā)血流感染，建議選用血藥濃度和尿藥濃度均高的藥物。(2)未根據(jù)常見致病菌及細(xì)菌耐藥特點(diǎn)選藥。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，個(gè)別處方開具甲硝唑用于泌尿系感染的治療。甲硝唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌、艱難梭菌等厭氧菌的抗菌效果較好，一般用于腹腔、婦科等厭氧菌感染的治療，其對(duì)泌尿系感染常見致病菌革蘭陰性菌及腸球菌無(wú)效。2016年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，尿道標(biāo)本分離菌種中，革蘭陰性菌占76.4%，其中大腸埃希菌占46.3%，克雷伯菌屬占9.4%，腸球菌屬占19.2%，銅綠假單胞菌占4%。門急診的經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)針對(duì)常見致病菌及藥物抗菌譜特點(diǎn)選用抗菌藥物。

3.1.3 遴選藥品不適宜：藥品遴選不僅需要考慮療效，更需要關(guān)注不良反應(yīng)。本次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗菌藥物硫酸依替米星氯化鈉注射液用于尿路感染為泌尿系感染抗菌藥物處方藥品使用頻次的次要因素，且部分處方使用療程較長(zhǎng)。從抗菌譜范圍來(lái)看，氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)尿路感染常見致病菌效果較好，且在尿路中的濃度較高，約90%以原形藥經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出。藥品說(shuō)明書提示，該藥有泌尿系感染的適應(yīng)證。但是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗菌藥物多次給藥后可在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳淋巴液中蓄積，并消除緩慢，具有嚴(yán)重的耳、腎毒性，一般不用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療[10-11]。另有學(xué)者指出，氨基糖苷類抗菌藥物依替米星對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害集中在老年、男性人群中，腎損傷的程度可能與給藥劑量及累計(jì)用藥時(shí)長(zhǎng)有關(guān)[12]。因此，對(duì)于泌尿系感染中氨基糖苷類抗菌藥物的使用，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。氨基糖苷類抗菌藥物的應(yīng)用可見于住院的復(fù)雜重癥感染，在上泌尿系感染腎盂腎炎的治療中僅使用1次，隨后替換為氟喹諾酮類抗菌藥物口服治療滿14 d[8，13]?？傊壳疤娲幬镙^多，考慮相關(guān)耳、腎毒性，氨基糖胺類抗菌藥物已不作為門急診泌尿系感染治療的重要藥物。

3.1.4 劑型或給藥途徑不適宜：本次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，部分處方劑型或給藥途徑不適宜。例如，單純性下尿路感染能口服用藥的患者仍然選擇注射劑型，導(dǎo)致資源浪費(fèi)，給疾病治療造成不必要的麻煩，違背了“能口服不注射”的原則。對(duì)于下尿路感染，建議選用在尿路中濃度較高且覆蓋常見致病菌的藥物，如左氧氟沙星片、磷霉素氨丁三醇散等口服劑型[14]。

3.1.5 用法與用量不適宜：(1)藥品使用劑量不足。針對(duì)不同的感染部位及致病菌，藥物使用劑量應(yīng)有所區(qū)別。例如，某30歲女性患者，診斷為“尿道炎”，處方開具阿奇霉素腸溶片0.5 g，1日1次。該藥在全身分布廣泛，并且在組織中的濃度高于血漿濃度，但僅20%經(jīng)尿液排出[15]。由于在我國(guó)阿奇霉素對(duì)肺炎鏈球菌的耐藥程度較高，因此該藥多用于不典型病原體和A、C、G族鏈球菌的治療，使用劑量為0.5 g，1日1次。阿奇霉素對(duì)尿路感染常見致病菌的效果較差，僅用于沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎，使用劑量為單次口服1 g。針對(duì)不同感染類型和致病菌，藥物用量差距大，值得醫(yī)師關(guān)注。(2)藥品給藥劑量過(guò)高。例如，某35歲女性患者，診斷為“膀胱炎”，處方開具左氧氟沙星片0.5 g，1日1次。治療單純性下尿路感染時(shí)，由于左氧氟沙星在尿液中的濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，建議應(yīng)用較小的劑量0.2 g，1日1次。而治療上尿路感染，尤其是較嚴(yán)重的感染時(shí)，應(yīng)用左氧氟沙星的劑量應(yīng)偏大。因此，不同的感染部位及程度與用藥劑量相關(guān)；另外，對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物如頭孢菌素，也不是單次劑量越高療效越好。衡量藥效學(xué)參數(shù)的指標(biāo)是抗菌藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時(shí)間(即%T>MIC)，通常當(dāng)藥物濃度達(dá)到最小有效濃度的4～5倍后，再增加藥物濃度并不會(huì)增加抗菌效能。(3)給藥頻次不適宜。未根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案。由于藥品說(shuō)明書的滯后性及部分醫(yī)師藥學(xué)知識(shí)的欠缺，本次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星1日用藥頻次過(guò)多的問(wèn)題。該類藥物為具有一定抗菌藥物后效應(yīng)的濃度依賴性抗菌藥物，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)指標(biāo)為曲線下面積(AUC0-24)/MIC和峰濃度(Cmax)/MIC，比值大小與抗感染療效、防耐藥突變密切相關(guān)。因此，除環(huán)丙沙星由于半衰期短，不良反應(yīng)有一定濃度依賴性，仍需1日2～3次給藥外，其他氟喹諾酮類抗菌藥物均應(yīng)1日1次給藥，以達(dá)到最佳的治療效果[9，14]。另外，在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗菌藥物依替米星注射液由于生產(chǎn)廠家不同，藥品說(shuō)明書更新速度不一，其1日給藥頻次有所區(qū)別(一般為1日1～2次)。由于氨基糖胺類抗菌藥物與腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣的結(jié)合屬于飽和動(dòng)力學(xué)，故低的維持濃度比高的、間歇的濃度更有利于攝取。與多次給藥相比，相同總劑量一次給藥的腎毒性發(fā)生明顯延遲，且療效不降低，甚至反而升高[16]。因此，為優(yōu)化治療方案、減少不良反應(yīng)，建議1日1次給藥更佳。

3.1.6 聯(lián)合用藥不適宜：本次處方點(diǎn)評(píng)中可見不必要的聯(lián)合用藥。對(duì)于單純性下尿路感染，磷霉素氨丁三醇散對(duì)尿路感染常見致病菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和糞腸球菌已經(jīng)有了較好的療效，在不發(fā)熱的情況下沒(méi)必要聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物。

3.2 總結(jié)與改進(jìn)措施

門急診抗菌藥物的使用多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性用藥，考驗(yàn)醫(yī)師的綜合判斷能力，是較為復(fù)雜的過(guò)程。參照藥品說(shuō)明書是審核處方適應(yīng)性的基本標(biāo)準(zhǔn)，但藥品說(shuō)明書存在部分滯后性，因此，抗菌藥物應(yīng)用指南也是優(yōu)化治療方案的重要參考；患者是獨(dú)立的個(gè)體，摻雜了疾病的復(fù)雜因素，如可能合并結(jié)石、腫瘤及糖尿病血糖控制不佳等特殊情況，選用藥物的品種、劑型和療程均應(yīng)有所區(qū)別。部分醫(yī)師沒(méi)有熟知抗菌藥物的特點(diǎn)，未用其所長(zhǎng)；沒(méi)有根據(jù)流行病學(xué)資料推測(cè)可能的致病菌選用藥物。藥師在處方審核過(guò)程中，針對(duì)出現(xiàn)頻次較高的人群、使用量靠前的藥物進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，將不合理處方問(wèn)題類型向科室及主管部門反映，發(fā)布不合理用藥警示，開展合理用藥宣教。經(jīng)過(guò)反饋管理，取得了階段性成果，處方合理率穩(wěn)步升高，聯(lián)合用藥處方明顯減少，氨基糖苷類抗菌藥物的使用頻率明顯降低。因調(diào)查處方中不能全面體現(xiàn)患者的完整信息，如化驗(yàn)指標(biāo)、合并癥及發(fā)熱情況等，因此，在精準(zhǔn)判定用藥合理性方面可能存在部分欠缺。有學(xué)者調(diào)查，門診泌尿系感染患者多以輕中癥患者多見(膀胱炎占60%)[17]。因此，雖然從診斷到處方的過(guò)程中符合規(guī)范要求，但選藥級(jí)別是否存在過(guò)高的問(wèn)題仍有待商榷，可能在今后改進(jìn)，降低處方中抗菌藥物的使用級(jí)別，選擇更優(yōu)的治療方案。