車智慧，袁寧澤，張 婷，劉 肖，袁海龍1,#

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院，安徽 合肥 230032； 2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100142； 3.北京科技大學(xué)計算機與通信工程學(xué)院，北京 100083)

白癜風(fēng)是一種由于皮膚和毛囊黑素細胞消失或黑素細胞酪氨酸酶的功能減退、喪失引起的一種常見的色素障礙性皮膚病，具有易診難治的特點，中醫(yī)稱之為“白癲”“白駁風(fēng)”[1-2]。目前，西醫(yī)認為白癜風(fēng)病因及發(fā)病機制尚不明確，主流的假說包括自身免疫因素、黑素細胞自身破壞和神經(jīng)化學(xué)因子等[3-5]?，F(xiàn)代中醫(yī)大多認為白癜風(fēng)是氣血失和、脈絡(luò)瘀阻所致，因而常用疏肝理氣、滋補肝腎、活血化瘀之品[6-8]。中藥外用制劑在治療白癜風(fēng)方面具有療效確切、不良反應(yīng)小等特點[9]。近年來，中藥外用制劑治療白癜風(fēng)的報道屢見不鮮。張春艷等[10]曾對治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑進行總結(jié)分析，其分析的方面主要包括單味藥物的功效分類、頻次以及現(xiàn)代臨床藥學(xué)研究。本研究則通過收集整理近5年來中藥外用制劑治療白癜風(fēng)的相關(guān)文獻，建立數(shù)據(jù)庫，進行中藥種類及單味中藥的頻次分析、系統(tǒng)聚類分析以及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等分析，重點在于歸納中藥外用制劑治療白癜風(fēng)的常用藥物組合規(guī)律，以期為中藥外用制劑治療白癜風(fēng)提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻類型為臨床治療研究；(2)疾病判定為白癜風(fēng)；(3)治療方法為中藥單獨外用或者與其他方法結(jié)合；(4)處方藥味齊全；(5)治療效果有效。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻中未標(biāo)明治療效果及明確標(biāo)明治療效果不佳；(2)文獻數(shù)據(jù)中出現(xiàn)錯誤或者發(fā)表數(shù)據(jù)雷同的文獻；(3)治療方法為中藥內(nèi)服。

1.2 文獻檢索策略

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫。中文檢索主題詞包括“白癜風(fēng)”“中藥外用制劑”。文獻檢索時間為建庫至2019年8月24日。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

本研究在數(shù)據(jù)清洗階段依據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》(2015年版)[11]對藥物名稱進行統(tǒng)一規(guī)范化處理；如處方中出現(xiàn)的“黃芪”“北芪”統(tǒng)稱為黃芪；“白蒺藜”“刺蒺藜”及“蒺藜”統(tǒng)稱為刺蒺藜；“介子”“白芥子”統(tǒng)稱為白芥子。

1.4 統(tǒng)計方法

采用Excel 2016軟件整理獲得的數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫[12]；分析得到高頻次的中藥種類及單味中藥；進一步使用SPSS軟件和SPSS Clementine軟件對使用頻次高藥物分別進行系統(tǒng)聚類分析[13-14]和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[15]，探索使用頻次高藥物間的相互聯(lián)系。

2 結(jié)果

2.1 治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑中各類別藥物的出現(xiàn)頻次

經(jīng)篩選，共收集處方61首，涉及中藥95味。采用Excel 2016軟件進行頻次統(tǒng)計，總頻次為388次。參考《臨床中藥學(xué)》《中華人民共和國藥典：一部》(2015年版)中的藥物名稱及功效進行統(tǒng)計分析，95味中藥按功效被分為20類，出現(xiàn)頻次≥10次的藥物類別見表1。

表1 治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑中各類別藥物的出現(xiàn) 頻次(頻次≥10次)Tab 1 Frequency analysis of categories of external preparations of traditional Chinese medicine in the treatment of vitiligo (Frequency ≥10 times)

2.2 治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑中單味中藥的出現(xiàn)頻次

頻次≥9次的單味中藥共10種，合計頻次為200次。其中，出現(xiàn)頻次最高的為補骨脂，共46次；然后依次為白芷、紅花及首烏等，見表2。

表2 治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑中單味中藥的出現(xiàn)頻次Tab 2 Frequency analysis of single traditional Chinese medicine of external preparations of traditional Chinese medicine in the treatment of vitiligo

2.3 使用頻次高藥物的系統(tǒng)聚類分析

使用SPSS Statistics 24.0軟件對出現(xiàn)頻次≥9次的11種使用頻次高藥物進行系統(tǒng)聚類分析，采用“組間聯(lián)接”的聚類方法，獲得使用頻次高藥物的聚類樹狀圖，見圖1。由圖1可見，11味中藥被分成了3類，第一類：補骨脂；第二類：白芷和紅花；第三類：首烏、當(dāng)歸、蒺藜、丹參、紫草、烏梅和雞血藤。

圖1 使用頻次高藥物的聚類樹狀分析圖Fig 1 Cluster tree analysis of drugs with high frequency

2.4 使用頻次高藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Clementine 12.0軟件對使用頻次高藥物(頻次≥10次)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流[16]，得到可以直觀反映使用頻次高藥物之間關(guān)聯(lián)強弱的網(wǎng)絡(luò)圖，連線的粗細表示兩藥物關(guān)聯(lián)的強弱，見圖2。由圖2可見，“補骨脂&烏梅”“補骨脂&紅花”“補骨脂&丹參”和“蒺藜&紅花”等藥對出現(xiàn)的頻率較高。使用Apriori建模進一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，定義支持度為15%，置信度為80%，最大前項數(shù)為3，分析得到常用中藥方劑中的潛在藥物組合，共得到核心藥物組合13種，見表3。

3 討論

研究結(jié)果表明，補益藥和活血祛瘀藥是中藥外用制劑治療白癜風(fēng)中最常用的藥物，兩者頻次之和占總頻次的比例>50%。這與現(xiàn)代中醫(yī)大多認為白癜風(fēng)為氣血失和、脈絡(luò)瘀阻所致，因而常用疏肝理氣、滋補肝腎、活血化瘀之品的結(jié)論一致。單味藥方面，最常使用的前3味中藥依次為補骨脂、白芷和紅花。現(xiàn)代藥學(xué)研究結(jié)果表明，補骨脂、白芷可激活酪氨酸酶活性，并具有光敏感作用[17-18]；紅花具有抗炎、抗氧化、活血化瘀和改善微循環(huán)的作用[19-20]。上述作用均對白癜風(fēng)的治療有著積極的影響。聚類分析結(jié)果中，補骨脂單獨被分為了一類，其原因有二：一是收集的處方中確實存在單一使用補骨脂的情況，如補骨脂酊[21]、補骨脂注射液[22]；二是聚類分析時僅選擇了出現(xiàn)頻次最高的11種中藥進行分析，導(dǎo)致有些同時含有補骨脂和其他低頻次藥物(如甘草、防風(fēng)等)的處方在分析中被認為是僅含有補骨脂這單一藥物。使用頻次高藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到的13種核心藥物組合中，補骨脂在12種組合中均有出現(xiàn)，表明補骨脂在治療白癜風(fēng)的中藥外用制劑中最常用，與頻次分析和聚類分析結(jié)果一致。

圖2 使用頻次高藥物的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 2 Association network diagram of drugs with high frequency

表3 使用頻次高藥物的常用藥物組合Tab 3 Common drug combination of drugs with high frequency