于志軍，林述勝，吳海根，蔡思敏，胡貴先，王俊榮，李春陽

(1.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院藥械科，廣東 佛山 528300； 2.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院精神科，廣東 佛山 528300； 3.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 佛山 528300)

催乳素(PRL)是一種肽激素，主要由垂體前葉腺體合成，也可以由垂體外組織如乳腺、蛻膜及前列腺等合成和分泌[1-2]。高催乳素血癥可能引起不孕、性欲降低、勃起功能障礙、乳汁分泌過多、男性乳房女性化、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松和乳腺癌等[2-3]?？咕癫∷幨且鸶叽呷樗匮Y的關(guān)鍵原因之一[4-5]。研究結(jié)果表明，典型和非典型抗精神病藥大多會(huì)誘導(dǎo)患者出現(xiàn)不同程度的高催乳素血癥，且更常見于女性患者[6-10]。本研究評(píng)估了阿立哌唑輔助治療氨磺必利誘發(fā)的高催乳素血癥的療效，同時(shí)結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)，對(duì)阿立哌唑和氨磺必利的血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，探討高催乳素血癥與阿立哌唑血藥濃度的關(guān)系，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院2019年收治的精神分裂癥患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為精神分裂癥，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評(píng)定總分在60～120分區(qū)間內(nèi)[11-12]；(3)年齡18～65歲；(4)入組前4周使用氨磺必利單藥治療；(5)血漿PRL水平在25～500 ng/ml區(qū)間內(nèi)[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在腦部器質(zhì)性損傷和(或)合并其他精神性疾病者；(2)催乳素垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥或合并其他嚴(yán)重軀體疾病者；(3)存在酒精或藥物依賴史者；(4)妊娠及哺乳期女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為氨磺必利組(44例)和聯(lián)合組(44例)。兩組患者性別、年齡、病程、受教育程度、PRL水平、雌二醇(E2)水平及PANSS評(píng)分等的基線資料相似，具有可比性，見表1。本研究方案由佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，并符合《良好臨床實(shí)踐》和《郝爾辛基誓言》等規(guī)定的倫理原則實(shí)施，所有患者和(或)其授權(quán)的法律代表都被告知研究目的，并獲得其知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data of two groups

1.2 方法

所有患者入組前4周都接受氨磺必利單藥抗精神病治療，給藥劑量范圍為400～800 mg/d，如有必要可接受改良電休克治療。入組后，氨磺必利組患者給予氨磺必利片(規(guī)格：200 mg)400～800 mg/d；聯(lián)合組患者給予氨磺必利片(規(guī)格同上)400～800 mg/d；阿立哌唑片(規(guī)格：5 mg)5～10 mg/d。本研究觀察周期為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

入組前，治療4、8及12周后分別檢測(cè)所有患者的PRL水平、E2水平及評(píng)定PANSS評(píng)分；治療第4周和第12周采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)氨磺必利和阿立哌唑的血藥濃度，以此獲得最佳血藥濃度范圍?；颊呔癫“Y狀嚴(yán)重程度用PANSS進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高表示越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分變化比較

治療前，兩組患者PANSS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4、8及12周末，兩組患者PANSS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分變化比較分)Tab 2 Comparison of PANSS score between two groups before and after treatment scores)

2.2 兩組患者治療前后PRL水平變化比較

治療前，兩組患者PRL水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組患者PRL水平在治療4、8及12周末均明顯低于氨磺必利組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后PRL水平變化比較Tab 3 Comparison of PRL between two groups before and after treatment ng/ml)

2.3 兩組患者治療前后E2水平變化比較

兩組患者治療前，治療4、8及12周末的E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后E2水平變化比較Tab 4 Comparison of levels of E2 between two groups before and after treatment pmol/L)

2.4 兩組患者治療4、12周時(shí)氨磺必利的血藥濃度比較

兩組患者第4、12周時(shí)氨磺必利血藥濃度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合組患者在治療12周時(shí)可獲得更低的氨磺必利和阿立哌唑血藥濃度，見表5—6。

表5 兩組患者治療4、12周時(shí)氨磺必利的血藥濃度 Tab 5 Blood drug concentration of amisulpride between two groups after treatment of 4 and 12

表6 聯(lián)合組患者治療4、12周時(shí)阿立哌唑的血藥濃度 Tab 6 Blood drug concentration of aripiprazole between two groups after treatment of 4 and 12

3 討論

氨磺必利的作用機(jī)制是阻斷垂體中的多巴胺D2受體，可誘導(dǎo)患者體內(nèi)PRL顯著增加，其水平超過典型抗精神病藥通常觀察到的水平[14-15]。阿立哌唑是多巴胺D2和5-羥色胺受體的部分激動(dòng)劑，也是5-羥色胺受體的拮抗劑。大量研究結(jié)果表明，阿立哌唑可以有效降低PRL水平并提高PRL正常化率，甚至可以改善抗精神病藥相關(guān)性高催乳素血癥患者的相關(guān)癥狀[16-19]。這些研究大多與利培酮、帕利哌酮及度洛西汀誘發(fā)的高催乳素血癥有關(guān)，很少有研究對(duì)氨磺必利引起的高催乳素血癥進(jìn)行探討[19-21]。國(guó)內(nèi)研究關(guān)于阿立哌唑輔助治療氨磺必利誘發(fā)的高催乳素血癥療效的結(jié)果不一[22-25]。

Kirino等[7]的研究結(jié)果表明，接受抗精神病藥治療的患者有更大可能性獲得較高的血清PRL水平，導(dǎo)致性功能障礙、月經(jīng)異常等情況，從而降低患者的用藥依從性，輔助阿立哌唑治療可以改善單用其他抗精神病藥引起的PRL水平升高。本研究結(jié)果顯示，接受阿立哌唑+氨磺必利治療的患者血清PRL水平顯著低于單純接受氨磺必利治療的患者，二者PANSS評(píng)分未見差異，這提示阿立哌唑+氨磺必利治療方案相對(duì)于單純氨磺必利方案的療效更好，且可以有效降低氨磺必利導(dǎo)致PRL異常升高的不良影響。黃史青等[24]的研究結(jié)果表明，聯(lián)用小劑量阿立哌唑不影響氨磺必利的療效，但可明顯改善氨磺必利所致的高催乳素血癥，而且不加重不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果基本一致。

有學(xué)者對(duì)阿立哌唑輔助治療的最佳劑量進(jìn)行探究，認(rèn)為10 mg阿立哌唑會(huì)提高氨磺必利治療女性精神分裂癥患者的療效，降低PRL水平，且不會(huì)增加副作用[25]。本研究未對(duì)阿立哌唑的劑量進(jìn)行探究，但對(duì)其血藥濃度進(jìn)行了分析，認(rèn)為阿立哌唑治療的血藥濃度維持在150～350 ng/ml是最佳的。

Bostwick等[26]指出，當(dāng)與抗精神病藥相關(guān)的PRL水平升高時(shí)，治療應(yīng)該轉(zhuǎn)向與不影響PRL水平的藥物聯(lián)合應(yīng)用，也可以添加多巴胺激動(dòng)劑，盡管這可能會(huì)影響抗精神病藥的療效。此外，對(duì)于血清PRL水平高的患者，應(yīng)該減少引起PRL水平升高的藥物劑量。否則，應(yīng)該加入降低PRL水平的藥物，如卡麥高林和溴隱亭，或者患者應(yīng)該使用類似阿立哌唑的藥物治療。結(jié)合本研究結(jié)果，推薦阿立哌唑作為氨磺必利治療的輔助用藥，血藥濃度建議維持在150～350 ng/ml區(qū)間，可以有效降低血清PRL水平，提高患者的用藥依從性。

綜上所述，阿立哌唑可有效改善氨磺必利引起的PRL水平升高，且療效確切，阿立哌唑最佳有效治療的血藥濃度為150～350 ng/ml。