陳 明，周繼樸，王玉光，馮海軍，孫立明#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010； 2.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100191)

目前,臨床西醫(yī)對(duì)慢性阻塞性肺疾病的研究已經(jīng)取得較多的進(jìn)展，診療規(guī)范率不斷提高。通過使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等藥物，并配合功能鍛煉，可起到緩解臨床癥狀、改善健康狀況的效果，但能否有效抑制氣道炎癥仍未有統(tǒng)一結(jié)論，且該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1-2]。因此，在改善患者臨床癥狀的前提下，如何安全地改善肺組織功能，仍是臨床治療難點(diǎn)。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療慢性阻塞性肺疾病的經(jīng)驗(yàn)豐富，中藥制劑聯(lián)合西藥治療，可充分利用中醫(yī)藥劑多效點(diǎn)、多方向和相互作用治療的特點(diǎn)，彌補(bǔ)了西醫(yī)單一作用的缺陷[3]。培土生金理論多應(yīng)用于咳嗽、痰多、舌淡脈弱等病癥中，其是借助五行相生的理論，對(duì)患者進(jìn)行補(bǔ)脾益肺、燥濕化痰等治療，玉屏風(fēng)散和六君子湯正是體現(xiàn)培土生金理論的代表方劑，具有安全、臨床應(yīng)用價(jià)值高等優(yōu)勢(shì)[4]。鑒于此，本研究基于培土生金理論，對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)接收的痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者行玉屏風(fēng)散和六君子湯治療，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017—2018年我院肺病科住院病房收治的痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中關(guān)于慢性心力衰竭的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及肺功能分級(jí)Ⅰ—Ⅱ級(jí)，符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南2011版》[6]中關(guān)于痰濕阻肺證型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)自愿接受中藥治療并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書；(3)年齡≤75歲，病程≤5 d，處于急性加重期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺結(jié)核、肺膿腫等其他肺部疾病者；(2)存在心血管系統(tǒng)疾病、精神疾病、其他重要器官功能障礙等疾病者；(3)對(duì)本研究所使用的藥物過敏或患者及其家屬不同意者；(4)妊娠期或有妊娠意向的婦女、哺乳期婦女；(5)病情發(fā)展至需要呼吸機(jī)治療者[7]。采用隨機(jī)數(shù)字表法，根據(jù)患者的病歷號(hào)將其分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者中，男性35例，女性25例；年齡50～75歲，平均(60.9±5.0)歲；肺功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)24例，Ⅱ級(jí)36例；急性加重病程(2.51±0.54) d。觀察組患者中，男性38例，女性22例；年齡52～75歲，平均(61.22±4.89)歲；肺功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)27例，Ⅱ級(jí)33例；急性加重病程(2.55±0.50) d。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

(1)對(duì)照組患者按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]給予西醫(yī)常規(guī)治療方案，包括持續(xù)低流量吸氧、霧化治療(氨溴索+沙丁胺醇+異丙托溴銨)和抗感染等對(duì)癥支持治療，連續(xù)治療2周。(2)觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上基于培土生金理論應(yīng)用玉屏風(fēng)散和六君子湯加減治療。方劑組成：黃芪30 g，白術(shù)20 g，防風(fēng)10 g，黨參20 g，茯苓15 g，炙甘草6 g，陳皮10 g，半夏10 g，山藥20 g，干姜5 g。加減：表虛自汗者，加五味子10 g，浮小麥12 g，大棗15 g；畏風(fēng)怕冷者加桂枝12 g，白芍10 g，附子9 g；痰多者，加前胡15 g，杏仁10 g。取水1 200 ml浸泡20 min后水煎煮至600 ml，早晚分2次口服，1日1劑，連續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]設(shè)定肺脹(痰濕阻肺證型)證候積分項(xiàng)目為咳嗽痰多、氣喘痰鳴、胸膈滿悶和苔白滑脈濡緩，每項(xiàng)分值為0～3分，得分越高，證候越嚴(yán)重，評(píng)分時(shí)間為治療前1日和治療后第15日。(2)氣道炎癥指標(biāo)包括嗜酸性粒細(xì)胞比率(EOSR)、細(xì)胞間黏附分子-1(CAM-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，采集患者誘導(dǎo)痰標(biāo)本，EOSR檢測(cè)方法為伊紅染色法，ICAM-1和VEGF為酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)法，時(shí)間為治療前1日和治療后第15日。(3)氣道重塑指標(biāo)包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4(NOX4)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，采集患者誘導(dǎo)痰標(biāo)本，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，時(shí)間為治療前1日和治療后第15日。(4)肺功能指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、呼出75%肺活量時(shí)最大呼氣流量(FEF75%)和最大呼氣中段流速(MMEF)，檢測(cè)時(shí)間為治療前1日和治療后第15日。(5)臨床療效。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效的評(píng)定參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南2011版》[6]，分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制：患者FEV1增加>30%，咳嗽和氣喘癥狀明顯得到控制，連續(xù)5 d內(nèi)發(fā)作次數(shù)<3次，每次持續(xù)時(shí)間≤3 min；顯效：FEV1增加>20%～30%，咳嗽和氣喘癥狀明顯減少，連續(xù)5 d內(nèi)發(fā)作次數(shù)為3～5次，每次持續(xù)時(shí)間≤5 min；有效：FEV1增加15%～20%，咳嗽和氣喘癥狀有所減少，連續(xù)5 d內(nèi)發(fā)作次數(shù)>5～10次，每次持續(xù)時(shí)間≤10 min；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=(臨床控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。統(tǒng)計(jì)時(shí)間為治療后第15日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后主要中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前咳嗽痰多、氣喘痰鳴、胸膈滿悶和苔白滑脈濡緩等證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后咳嗽痰多、氣喘痰鳴、胸膈滿悶和苔白滑脈濡緩等證候積分均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后主要中醫(yī)證候積分比較分)Tab 1 Comparison of main TCM symptom scores between two groups before and after treatment scores)

2.2 兩組患者治療前后氣道炎癥因子水平比較

兩組患者治療前EOSR、ICAM-1和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后EOSR、ICAM-1和VEGF水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者治療后上述氣道炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后氣道炎癥因子水平比較Tab 2 Comparison of airway inflammation factors between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前NOX4、TGF-β1和MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后NOX4、TGF-β1和MMP-9較治療前明顯降低，且觀察組患者治療后上述氣道重塑指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of airway remodeling indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前FVC、FEV1、FEF75%和MMEF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后FVC和FEV1較治療前明顯升高，F(xiàn)EF75%和MMEF較治療前明顯降低，且觀察組患者治療后上述肺功能指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of pulmonary function indicators between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率為93.33%(56/60)，明顯高于對(duì)照組的80.00%(48/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 討論

慢性阻塞性肺疾病的定義從2011年起已經(jīng)被更新為一種常見的、可防治的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其是一種人體氣道對(duì)有害氣體或物質(zhì)的炎癥反應(yīng)，而該病的急性加重期是該病的突發(fā)性事件，也是該病致死的主要原因[10]。此外，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼吸癥狀已經(jīng)超出穩(wěn)定期波動(dòng)范圍，若單獨(dú)依靠傳統(tǒng)西醫(yī)治療，則僅能起到對(duì)癥干預(yù)的效果，可改善臨床癥狀，而在患者肺部功能改善及生活質(zhì)量提高方面的效果均不理想，近遠(yuǎn)期療效不顯著，仍無法有效、安全地逆轉(zhuǎn)該病的進(jìn)行性發(fā)展，不利于患者預(yù)后，需要對(duì)常規(guī)治療方案進(jìn)行改變[11-12]。

“慢性阻塞性肺疾病”并非中醫(yī)病名，但根據(jù)其咳嗽、咯痰、喘息氣促、胸部膨滿和心悸浮腫等臨床表現(xiàn)，可歸屬于“肺脹”范疇，其證治也并見或散見于“痰飲”“喘促”“咳嗽”和“肺癰”等門?！吨T病源候論·上氣鳴息候》記載，“肺主于氣，邪乘于肺則肺脹，脹則肺管不利，不利則氣道澀，故上氣喘逆鳴息不通”，認(rèn)為其病位在肺，病及脾腎心肝，尤以肺脾腎為主，發(fā)時(shí)則外邪誘發(fā)，多為挾濕、挾熱、挾風(fēng)；痰瘀為其夙根，標(biāo)實(shí)本虛，虛實(shí)夾雜，不同時(shí)期有偏虛偏實(shí)之分，正虛邪實(shí)互為因果。其急性加重期是在久病肺虛的基礎(chǔ)上損及五臟，氣血津液散布失常，痰濁潴留，氣道不暢，肺氣壅滯，不能斂降，再因反復(fù)感邪誘使病情加劇。現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床癥狀將證型歸納為痰濕阻肺、外寒內(nèi)飲、痰熱壅肺及肺腎氣虛4種[13]。其中痰濕阻肺多由脾氣虧虛，津液輸布失司，水濕凝聚為痰，上貯于肺所致，治以益氣健脾、燥濕化痰為大法。培土生金即補(bǔ)脾益肺，是借五行相生的理論用補(bǔ)脾益氣的方藥補(bǔ)益肺氣的經(jīng)典法則，脾胃為中土而化生萬物，肺為華蓋而屬金，按五行相生規(guī)律則土能生金，脾胃中土虛衰，土不生金而致肺虛咳嗽[14]。據(jù)此，本研究基于培土生金理論應(yīng)用玉屏風(fēng)散和六君子湯加減治療痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者。結(jié)果顯示，兩組患者治療后咳嗽痰多、氣喘痰鳴、胸膈滿悶和苔白滑脈濡緩等證候積分均較治療前顯著降低，觀察組患者治療后上述肺脹中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組；在療效方面，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組。這說明基于培土生金理論應(yīng)用玉屏風(fēng)散和六君子湯加減治療痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者肺脹中醫(yī)證候，提高臨床療效。本研究所采用的玉屏風(fēng)散出自《究原方》，為補(bǔ)脾肺氣之常用方劑。方中黃芪甘溫，入脾、肺經(jīng)，補(bǔ)中氣、固表氣，且升陽(yáng)舉陷，為君藥；白術(shù)益氣健脾，培土生金，協(xié)黃芪以益氣固表實(shí)衛(wèi)，為臣藥；佐以辛潤(rùn)之防風(fēng)以祛風(fēng)邪，黃芪得防風(fēng)，則固表而不留邪，三藥相伍，甘溫為主，辛散為輔，補(bǔ)中有散，散中寓補(bǔ)，內(nèi)可大補(bǔ)脾肺之氣，外可固表止汗。六君子湯是在補(bǔ)氣基礎(chǔ)方四君子湯上增加半夏和陳皮，為脾胃氣虛兼痰濕證常用方。方中黨參甘溫，能大補(bǔ)脾胃之氣，故為君藥；臣以白術(shù)健脾燥濕，與人參相須，增強(qiáng)益氣補(bǔ)脾之功；半夏燥濕化痰、降逆止嘔，亦為臣藥；脾喜燥惡濕，喜運(yùn)惡滯，故佐以茯苓健脾滲濕，合白術(shù)互增健脾祛濕之力；陳皮辛苦而溫，可行氣化滯、醒脾助運(yùn)、補(bǔ)而不滯；使以炙甘草益氣滋陰、通陽(yáng)復(fù)脈，既可加強(qiáng)黨參、白術(shù)益氣補(bǔ)中之功，又能調(diào)和諸藥；六藥合力，重在健補(bǔ)脾胃之氣，兼司運(yùn)化之職，且滲利濕濁，共成益氣健脾之功。兩方合用，治本顧標(biāo)，重在補(bǔ)脾氣以保肺氣，使燥濕化痰、消癰排膿、行氣寬胸，則脾土得養(yǎng)、中洲得運(yùn)、咳喘自平，可有效緩解肺脹癥狀，提高臨床療效[15-16]。本研究與陸紅等[17]報(bào)道補(bǔ)肺湯加六君子湯可以明顯改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療結(jié)局的結(jié)論相似。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病理改變主要發(fā)生在中心氣道、外周氣道和肺實(shí)質(zhì)，中心氣道存在著持續(xù)的氣道炎癥，炎癥因子水平異常升高[18]。其中EOSR可以釋放顆粒中的內(nèi)容物，引起組織損傷，促進(jìn)炎癥進(jìn)展；ICAM-1作為黏附分子在白細(xì)胞向氣道浸潤(rùn)過程中發(fā)揮重要作用；VEGF則可加速炎癥因子的募集和局部浸潤(rùn)。外周氣道表現(xiàn)為上皮細(xì)胞及黏液腺增生伴瘢痕組織形成，相關(guān)因子表達(dá)異常，如NOX4可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白沉淀，TGF-β1可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞功能，兩者均可促使氣道重塑發(fā)生；而MMP-9具有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用，導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞從基底膜脫落，引起氣道損傷，并參與氣道重塑過程。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后EOSR、ICAM-1、VEGF、NOX4、TGF-β1和MMP-9水平均較治療前顯著降低，且觀察組患者治療后上述氣道炎癥因子水平和氣道重塑指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，與程羽等[19]研究報(bào)道的玉屏風(fēng)散加味方可延緩慢性阻塞性肺疾病氣道重塑病變的結(jié)論相符。其原因可能是由于黃芪含有的皂苷活性成分不僅可穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，減少炎性滲出，還可增加支氣管和肺內(nèi)血流，改善微循環(huán)，把一些炎癥物質(zhì)和毒素自血中帶走，減輕炎癥浸潤(rùn)。而防風(fēng)所含的揮發(fā)油成分，可有效消除黏膜腫脹，提高刺激物反應(yīng)的閾值，減低氣道黏膜對(duì)刺激因子的敏感性。劉雙利等[20]報(bào)道，防風(fēng)乙醇提取物可改善慢性阻塞性肺疾病脾氣虛型模型大鼠氣道內(nèi)膜假?gòu)?fù)層柱狀細(xì)胞纖毛的粘連倒伏，減少上皮細(xì)胞脫落而抑制氣道重塑。此外，本研究檢測(cè)了FVC、FEV1、FEF75%和MMEF等肺功能指標(biāo)，以觀察患者氣流受限程度。結(jié)果顯示，兩組患者治療后FVC和FEV1較治療前顯著升高， FEF75%和MMEF較治療前顯著降低，且觀察組患者治療后上述肺功能指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組。這說明基于培土生金理論應(yīng)用玉屏風(fēng)散和六君子湯加減治療痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期，有利于患者肺功能的恢復(fù)。

綜上所述，培土生金是五行相生理論治療疾病的經(jīng)典法則，于肺部疾病的治療有重要的參考價(jià)值，基于該理論應(yīng)用玉屏風(fēng)散和六君子湯加減治療痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可有效改善患者肺脹中醫(yī)證候，減輕氣道組織炎癥浸潤(rùn)，抑制氣道重塑并改善肺功能，提高臨床療效。這亦提示中醫(yī)藥工作者在臨床工作中運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)典法則探究和優(yōu)化慢性阻塞性肺疾病治療方案，可獲得更廣闊的思路，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，減緩慢性阻塞性肺疾病病程。