劉 栩，李小偉，楊 愷，薛見珍，李克泉

(青島市膠州中心醫(yī)院兒科，山東 青島 266300)

近年來,隨著各類抗菌藥物的不合理使用,造成細菌耐藥基因及耐藥酶的產(chǎn)生，從而使細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，給臨床治療帶來了困難[1]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染的爆發(fā)流行常出現(xiàn)于重癥監(jiān)護病房、新生兒病房及產(chǎn)房等科室，MRSA誘發(fā)的新生兒感染可引起皮膚感染和深部感染，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致新生兒敗血癥，給患兒的身心健康造成嚴(yán)重危害[2-3]。目前,針對MRSA引發(fā)的新生兒感染，臨床上使用的主要一線藥物為對MRSA敏感性強的萬古霉素，該抗菌藥物具有較強的抗MRSA效果，不良反應(yīng)小，但據(jù)文獻報道其臨床療效仍欠佳[4]。帕拉米韋為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，臨床上主治甲型流行性感冒和乙型流行性感冒病毒，對病毒所致感染的治療效果良好；而新生兒感染常為病毒和細菌的混合性感染，單純細菌所致新生兒感染很少，該藥在臨床上常用于新生兒抗感染治療[5]。本研究對病毒和MRSA誘發(fā)的新生兒敗血癥分別采用單純注射用鹽酸萬古霉素治療和帕拉米韋氯化鈉注射液聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素治療，比較兩種方案的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年11月至2019年11月青島市膠州中心醫(yī)院收治的病毒和MRSA誘發(fā)的敗血癥新生兒96例。所有新生兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的《新生兒敗血癥診療方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)實驗室檢測患兒為病毒和MRSA感染；(3)與患兒家屬溝通后,患兒家屬同意本次研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對帕拉米韋氯化鈉注射液及注射用鹽酸萬古霉素過敏者；(2)先天性免疫缺陷者；(3)嚴(yán)重心、肝及腎功能不全者。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例。兩組患兒日齡、性別、出生體重及胎齡等一般資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)青島市膠州中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，審批號：(倫審)2016081301號。

1.2 方法

兩組患兒入組后，對照組患兒給予注射用鹽酸萬古霉素(規(guī)格：0.5 g)靜脈滴注治療，首劑量為15 mg/kg，以后劑量為10 mg/kg，日齡<7 d的新生兒，每12 h給藥1次；日齡為7～30 d的新生兒，每8 h給藥1次；每次給藥時間至少1 h以上，連續(xù)治療7 d。觀察組患兒采用帕拉米韋氯化鈉注射液聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素治療，注射用鹽酸萬古霉素的給藥方案同對照組，同時給予帕拉米韋氯化鈉注射液[規(guī)格為100 ml：帕拉米韋(按C15H28N4O4計)0.3 g與氯化鈉0.9 g]靜脈滴注治療，給藥劑量為1次10 mg/kg，30 min以上單次靜脈滴注，1日1次，連續(xù)重復(fù)給藥4 d。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.3 觀察指標(biāo)

分別檢測兩組患兒治療前后各項指標(biāo)，包括炎癥指標(biāo)白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、白細胞計數(shù)(WBC)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，免疫學(xué)指標(biāo)免疫球蛋白M(IgM)、自然殺傷細胞(NK細胞)及免疫球蛋白G(IgG)。觀察兩組患兒用藥安全性情況，包括不良反應(yīng)(靜脈炎、腹瀉及惡心嘔吐等)、肝腎功能和聽力檢查情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)無效：臨床癥狀加重；(2)進步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，血培養(yǎng)未轉(zhuǎn)陰；(3)顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，但實驗室檢查有未好轉(zhuǎn)指標(biāo)；(4)治愈：癥狀、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,實驗室指標(biāo)均恢復(fù)正常[7]?？傆行?(顯效病例數(shù)+治愈病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率為95.83%(46/48)，明顯高于對照組的81.25%(39/48)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)水平比較

兩組患兒治療前炎癥指標(biāo)IL-2、IL-6、IL-8、WBC、SAA、CRP及TNF-α水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒上述炎癥指標(biāo)水平均明顯降低；且觀察組患兒IL-2、IL-6、IL-8、SAA、CRP及TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患兒WBC水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

表3 兩組患兒治療前后炎癥指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.3 兩組患兒治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較

兩組患兒治療前IgM水平、NK細胞活性及IgG水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒NK細胞活性、IgG水平明顯升高，IgM水平明顯降低；且觀察組患兒NK細胞活性、IgG水平明顯高于對照組，IgM水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患者用藥安全性比較

對照組有1例患兒發(fā)生靜脈炎，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.08%(1/48)；觀察組有2例患兒發(fā)生不良發(fā)應(yīng)，1例為腹瀉，1例為惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.16%(2/48)；兩組患兒不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患兒通過對癥治療，癥狀均減輕，提示兩組患兒用藥安全性均較好。

3 討論

MRSA誘發(fā)的新生兒感染主要涉及新生兒的皮膚、肺部、血液、軟組織及骨組織等，由于MRSA可對所有β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物以及絕大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，加之新生兒特殊的生理特點，如肝腎功能不全、血-腦脊液屏障透性較高，給臨床治療帶來了困難[8-10]。近年來，MRSA誘發(fā)的新生兒感染的發(fā)病率逐年升高，給新生兒的生命健康帶來威脅，目前臨床上使用的藥物主要為利奈唑胺、萬古霉素及替拉考寧，其中多肽類抗菌藥物為臨床上抗MRSA感染的首選藥物，可作為臨床上治療MRSA誘發(fā)的新生兒感染的一線藥物[11]。MRSA誘發(fā)的新生兒感染通常是混合感染，通常為病毒引發(fā)的感染，繼而誘發(fā)細菌感染[12-14]。萬古霉素作為MRSA誘發(fā)的新生兒感染治療的一線藥物，其治療該病的臨床有效率欠佳，可能與MRSA誘發(fā)的新生兒感染實際上為混合性感染有關(guān)[15-16]。帕拉米韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過抑制病毒膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從宿主細胞脫落，從而阻礙病毒在宿主細胞間的傳染，臨床上可用于普通流行性感冒病毒、甲型流行性感冒病毒及乙型流行性感冒病毒感染的治療[17-18]。

表4 兩組患兒治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of immunological indicators between two groups before and after treatment

當(dāng)機體受到病毒、細菌等感染時，會啟動機體免疫學(xué)應(yīng)答反應(yīng)，其中免疫學(xué)指標(biāo)IgM、NK細胞活性和IgG可反應(yīng)機體抗感染能力；IgM是機體初次免疫學(xué)應(yīng)答的抗體，可中和病原體和內(nèi)毒素；NK細胞活性可對機體受到感染的細胞進行非特異性殺滅；IgG是抵抗細菌感染的基礎(chǔ)物質(zhì)；免疫學(xué)指標(biāo)可作為評價藥物用于抗MRSA感染治療的重要指標(biāo)[19-20]。炎癥指標(biāo)IL-2、IL-6、IL-8、SAA、CRP、TNF-α及WBC是機體發(fā)生感染時與免疫學(xué)應(yīng)答相關(guān)的炎癥因子，炎癥指標(biāo)水平越低可表明該藥物的抗感染臨床效果越明顯[21-22]。本研究納入確診為病毒和MRSA感染的新生兒敗血癥患兒，其中對照組患兒使用單純注射用鹽酸萬古霉素治療，觀察組患兒使用帕拉米韋氯化鈉注射液聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素治療；通過評價連續(xù)給藥治療后的臨床療效、安全性，并進行免疫指標(biāo)和炎癥指標(biāo)等檢測，用于比較兩種給藥方案的優(yōu)劣性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組和觀察組患兒用藥治療后均具有較好的臨床療效，觀察組患兒的總有效率為95.83%，明顯高于對照組的81.25%。為進一步研究藥物是否通過調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答來改善臨床療效，本研究通過檢測治療前后的炎癥指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)水平來探討藥物的可能作用機制，發(fā)現(xiàn)治療后兩組患兒炎癥指標(biāo)IL-2、IL-6、IL-8、SAA、CRP、TNF-α及WBC水平均顯著降低，且觀察組患兒IL-2、IL-6、IL-8、SAA、CRP及TNF-α水平低于對照組，但兩組患兒WBC水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與兩組患兒均為混合性感染有關(guān)，帕拉米韋氯化鈉注射液可抗病毒但不能抗細菌。免疫學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，治療后兩組患兒NK細胞活性、IgG水平顯著升高，IgM水平顯著降低；且觀察組患兒NK細胞活性、IgG水平高于對照組，IgM水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。上述觀察指標(biāo)的檢測結(jié)果提示，病毒和MRSA誘發(fā)的新生兒敗血癥為混合性感染，帕拉米韋氯化鈉注射液聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素可通過提高免疫功能、降低炎癥反應(yīng)來抗感染。為進一步評價兩組患兒用藥的安全性，本研究比較了兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生率均低，藥物安全性較好。

綜上所述，與單獨應(yīng)用注射用鹽酸萬古霉素相比，帕拉米韋氯化鈉注射液聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素治療病毒和MRSA誘發(fā)的新生兒敗血癥可通過提高免疫功能、降低炎癥反應(yīng)來提高臨床療效。