許 蒙，翟 青

(1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科， 復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032； 2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院藥劑科，上海 201315； 3.上海質(zhì)子重離子放射治療工程技術研究中心，上海 201315)

鼻咽惡性腫瘤是目前常見的惡性腫瘤，放射治療是該病的主要治療手段之一。根據(jù)最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南[1]，誘導化療聯(lián)合順鉑同期放化療被推薦作為T1，N1—3或T2—4，N0—3期鼻咽惡性腫瘤患者的一線治療方案。目前有研究報道，質(zhì)子重離子治療作為放射治療的先進技術，適用于絕大部分需要放射治療的頭頸部惡性腫瘤[2-5]。該方法可以明顯提高局部晚期鼻咽惡性腫瘤患者的總生存率、疾病無進展生存率和局控率，并使遠處轉(zhuǎn)移率有效降低。據(jù)統(tǒng)計，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)質(zhì)子重離子中心開院以來采用單純重離子治療的135例復發(fā)鼻咽癌患者，2年總生存率達80%，且患者嚴重不良反應發(fā)生率<10%[6]。順鉑作為指南推薦的鼻咽惡性腫瘤同步放化療中使用的化療藥，具有療效好、價格合理等優(yōu)勢，但同時會帶來骨髓抑制、胃腸道不適等不良反應，反應嚴重的患者甚至會無法耐受最終未能完成全程治療，影響療效[7-8]。奈達鉑是第2代鉑類抗腫瘤藥，與第1代鉑類藥物相比，具有“等效、低毒”的特點。已有研究報道，以奈達鉑替代順鉑同步普通放療治療宮頸癌、非小細胞肺癌和食管癌，兩種治療方案療效相似，但奈達鉑同步放療的不良反應輕，患者耐受性好[9-13]。目前尚缺乏兩種鉑類藥物同步質(zhì)子重離子放療治療鼻咽惡性腫瘤的對比分析。本研究擬從療效、不良反應和藥物經(jīng)濟學3個方面比較順鉑與奈達鉑單周化療同步質(zhì)子重離子放療方案的區(qū)別，評估奈達鉑替代順鉑的可行性，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院電子病歷管理系統(tǒng)，回顧性收集2017年1月至2019年6月診斷為鼻咽惡性腫瘤、接受質(zhì)子重離子放療并同步鉑類(順鉑/奈達鉑)40 mg/m2單周方案化療的患者共91例。其中男性74例，女性17例；年齡18～68歲。納入標準：(1)經(jīng)過我院病理活檢，結(jié)果明確證實為鼻咽惡性腫瘤；(2)依據(jù)美國抗癌聯(lián)合協(xié)會和國際抗癌聯(lián)盟鼻咽癌分期標準，結(jié)果為Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期和Ⅳb期；(3)入院相關檢查，如血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、尿常規(guī)及心電圖等基本正常，無其他嚴重基礎疾病，無化療禁忌證、藥物過敏史，無其他惡性腫瘤病史；(4)病史資料完整，包括基礎資料[性別、年齡、同步放化療藥用量、分期、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分及各項收費金額]、胃腸道反應(惡心嘔吐)、定期血常規(guī)檢查報告(白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板)、肝腎功能(電解質(zhì)鎂離子、鉀離子及鈉離子水平)等。納入研究的患者基礎疾病包括高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進癥及乙型肝炎病史(乙型肝炎病毒DNA陰性)。根據(jù)同步周化療藥的不同，將患者分為順鉑組和奈達鉑組。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、ECOG評分和基礎疾病等臨床資料比較，具有可比性，見表1。

1.2 方法

入組患者均完整接受1個療程的質(zhì)子+重離子放療。順鉑組患者采用順鉑注射液(規(guī)格：2 ml∶10 mg)40 mg/m2，溶于0.9%氯化鈉溶液500 ml，靜脈滴注，滴注時間應>1 h，僅第1日給藥，每7 d為1個周期，并進行止吐和水化等預處理。奈達鉑組患者采用注射用奈達鉑(規(guī)格：10 mg)40 mg/m2，溶于0.9%氯化鈉溶液500 ml，靜脈滴注，滴注時間應>1 h，僅第1日給藥，每7 d為1個周期，并進行相同的止吐和水化等預處理。兩組患者在放療期間均完整完成鉑類同期化療。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data between two groups

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)不良反應：不良反應分級標準參照美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良事件評價標準，主要觀察肝腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、血液學及胃腸道反應等不良反應的發(fā)生情況。(3)成本：成本統(tǒng)計分為2個部分，即單純化療藥成本和總成本?？偝杀景捶呕熎陂g化療藥成本+直接成本+間接成本統(tǒng)計。直接成本包括輔助藥物費用、檢查費用及不良反應藥物處理費用;間接成本主要是患病期間患者以及家屬的誤工費用，以2018年全國城鎮(zhèn)居民可支配收入計算。

1.4 療效評定標準

采用實體瘤療效評價標準，完全緩解：腫瘤完全消失且至少維持4周；部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%并至少維持4周；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小<50%或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)；進展：腫瘤體積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；臨床受益率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

順鉑組患者的有效率、臨床受益率分別為73.91%(34/46)、93.48%(43/46)，奈達鉑組患者的有效率、臨床受益率分別為75.56%(34/45)、93.33%(42/45)；兩組患者有效率和臨床受益率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

2.2.1 血液學嚴重不良反應：作為非周期特異性細胞毒性藥物，鉑類衍生物在殺滅腫瘤細胞的同時，對人體正常的造血細胞亦有不同程度的損害。血液學毒性是鉑類衍生物最常見的不良反應之一，患者用藥可能出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少等。本研究中，順鉑組與奈達鉑組患者3—4級白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少等嚴重不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；順鉑組患者較奈達鉑組更易發(fā)生血紅蛋白嚴重降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血液學嚴重不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of hematological severe adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.2.2 電解質(zhì)紊亂不良反應：在鉑類藥物中，電解質(zhì)紊亂常見于順鉑，低鎂血癥是順鉑常見的電解質(zhì)異常，與劑量相關，也可發(fā)生在一次單一治療后，與順鉑造成腎小管損傷干擾鎂的重吸收有關。本研究中，順鉑組患者相比奈達鉑組更易發(fā)生血清鉀離子、鈉離子和鎂離子水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者電解質(zhì)紊亂不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions of electrolyte imbalance between two groups [cases (%)]

2.2.3 肝腎功能不良反應：鉑類藥物引起的肝臟毒性主要表現(xiàn)為肝酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/堿性磷酸酶)指標或膽紅素的一過性升高，隨著用藥時間推移呈現(xiàn)可逆性的改變。腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，因此，腎臟很可能受到鉑類藥物的損害，臨床主要表現(xiàn)為血肌酐升高、尿酸升高等。本研究中，兩種治療方案均可能引發(fā)輕度肝腎損傷。順鉑組和奈達鉑組患者肝臟不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但順鉑組患者腎臟不良反應發(fā)生率明顯升高(P<0.05)，見表5。

2.2.4 胃腸道不良反應：鉑類藥物的消化道反應主要是化療相關性惡心嘔吐和腹瀉。根據(jù)藥物引起化療相關性惡心嘔吐的發(fā)生率，鉑類藥物屬于中-高致吐級別細胞毒性藥物。在放療前保證患者使用的預防藥物相同，統(tǒng)計患者反應，結(jié)果顯示，順鉑組方案引起惡心嘔吐的發(fā)生率明顯高于奈達鉑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組方案引起腹瀉的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表5 兩組患者肝腎功能不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions of hepatorenal function between two groups [cases (%)]

表6 兩組患者胃腸道不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of gastrointestinal adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 成本分析

根據(jù)藥物經(jīng)濟學分析方法，在兩種藥物對疾病臨床療效無明顯差異時，可以比較最小藥物使用成本，用平均值表示。本研究結(jié)果表明，順鉑組方案的成本明顯低于奈達鉑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);但是當加上輔助藥物、檢查費用及不良反應處理費用等，兩種方案成本的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者成本比較(元)Tab 7 Comparison of costs between two groups(yuan)

3 討論

本研究首先比較了兩個鉑類藥物聯(lián)合質(zhì)子重離子放療治療方案的近期療效。無論是順鉑聯(lián)合方案還是奈達鉑聯(lián)合方案，臨床受益率均>90%，在有效率和臨床受益率方面的差異無統(tǒng)計學意義，顯示上述兩種化療聯(lián)合質(zhì)子重離子放療方案對鼻咽癌的治療是有效的。

本研究進一步比較了順鉑同步質(zhì)子重離子放療方案和奈達鉑同步質(zhì)子重離子方案在血液學、肝腎功能、電解質(zhì)紊亂和胃腸道反應4個方面的不良反應發(fā)生情況。兩種方案都容易引起血液學嚴重不良反應，引起嚴重(3/4級)白細胞減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率較高，引起嚴重血紅蛋白減少或血小板減少的發(fā)生率較低，兩組患者均未出現(xiàn)發(fā)熱性粒細胞缺乏。兩組患者白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率無明顯差異，但順鉑組方案更易引起嚴重血紅蛋白減少。本研究還發(fā)現(xiàn)，順鉑組方案更易引起電解質(zhì)紊亂，導致鎂離子、鉀離子和鈉離子水平降低，>50%的患者會出現(xiàn)1種甚至多種電解質(zhì)降低。而奈達鉑組患者電解質(zhì)降低的發(fā)生率低。電解質(zhì)紊亂與順鉑造成腎小管損傷干擾電解質(zhì)離子重吸收有關，低鎂血癥患者可發(fā)生手足抽搐等情況，也是化療中應密切監(jiān)視的不良反應[14-17]。

本研究中，兩種方案均可引起輕度的肝腎損傷，表現(xiàn)為肝酶相關指標和尿酸等升高，但是發(fā)生的上述不良反應僅為1級和2級，未發(fā)生3級以上嚴重不良反應。順鉑組和奈達鉑組患者肝損傷的發(fā)生率無明顯差異。但順鉑組方案比奈達鉑組方案更易引起腎損傷。鉑類引起的消化道反應也是常見不良反應[18-19]。本研究統(tǒng)計了兩組方案引起的化療相關性惡心嘔吐和腹瀉的發(fā)生率，結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合質(zhì)子重離子放療方案更易引起惡心嘔吐，而兩組患者腹瀉的發(fā)生率無明顯差異。由于回顧性病史資料的有限性，神經(jīng)毒性、血管刺激性等不良反應因為記錄不全故本研究未對其進行比較，可以在后續(xù)開展更加深入的研究。

高昂的治療費用是腫瘤患者普遍面臨的經(jīng)濟問題，治療費用不僅包括多種藥物花費、物理治療費用，還包括頻繁的檢查費用、治療藥品不良反應的輔助藥物和營養(yǎng)花費。因此，在臨床治療方案選擇中，成本是重要的考慮因素之一[20-21]。本研究因為順鉑聯(lián)合治療方案與奈達鉑聯(lián)合治療方案的療效無明顯差異，所以統(tǒng)計了化療藥成本和總成本。結(jié)果顯示，順鉑組方案雖然化療藥成本明顯低于奈達鉑組，但是包括不良反應處理費用、營養(yǎng)補充費用和檢查費用的總成本與奈達鉑組并無明顯差異。

綜上所述，順鉑與奈達鉑同步質(zhì)子重離子放療治療鼻咽惡性腫瘤的近期療效和總成本相當，但奈達鉑聯(lián)合治療方案的不良反應明顯更少。因此，推薦臨床使用奈達鉑替代順鉑進行同步放化療。本研究從療效、不良反應和藥物經(jīng)濟學方面對臨床目前使用的順鉑同步質(zhì)子重離子放療方案與奈達鉑同步質(zhì)子重離子方案進行對比，為臨床合理用藥提供了依據(jù)，但依然存在一些不足：(1)由于我院質(zhì)子重離子中心開業(yè)時間短，對療效的觀察時間有限，未對患者的長期療效進行比較；(2)本中心鼻咽癌治療患者有限，樣本量不足。希望未來臨床藥師能夠結(jié)合臨床，不斷增加樣本量，進行更加深入的分析。