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        肝原發(fā)性腺鱗癌6例臨床與病理學(xué)觀察*

        2020-09-15 07:53:56胡余昌劉宇飛
        實(shí)用肝臟病雜志 2020年5期
        關(guān)鍵詞:鱗狀鱗癌病理學(xué)

        劉 旭,胡余昌,陳 路,劉宇飛,吳 琪

        肝原發(fā)性腺鱗癌(adenosquamous carcinoma, ASC) 在臨床實(shí)踐中極為罕見,其病理學(xué)以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌為特征,具有高度的惡性和強(qiáng)侵襲性,預(yù)后差[1]。由于文獻(xiàn)資料有限,其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本文回顧性分析了我院診治的6例肝ASC患者的臨床資料和組織病理學(xué)特征,結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,總結(jié)了此病的病因、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)特征、治療和預(yù)后情況,以提高對該病的認(rèn)識。

        1 資料與方法

        1.1 病例來源 2010年1月~2019年12月宜昌市中心人民醫(yī)院病理科診斷的肝原發(fā)性腺鱗癌患者6例,男性2例,女性4例;年齡為54~75歲,平均年齡為(63.0±8.3)歲。按最新世界衛(wèi)生組織(WHO)肝腫瘤分類的診斷標(biāo)準(zhǔn),在腺癌中含有較多的明確的鱗狀細(xì)胞癌樣成分即診斷為該病。臨床以腹痛為首發(fā)表現(xiàn)。

        1.2 病理學(xué)檢查 所有患者均接受根治性部分肝切除術(shù),標(biāo)本經(jīng)10% 中性緩沖福爾馬林溶液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 μm 厚切片,HE 染色。免疫組織化學(xué)(IHC)采用SP 法檢測蛋白表達(dá),所用抗體為抗CK7、抗CK19、抗CK20、抗Cam5.2、抗CEA、抗MUC-1、抗MUC-2、抗CDX-2、抗p40、抗p63、抗CK5/6、抗EMA、抗Ki-67、抗AFP、抗CD34、抗Hepatocyte和抗Glypican-3(均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司)。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料 見表1和圖1。

        表1 6例肝ASC患者臨床和影像學(xué)資料

        2.2 大體檢查 6例腫瘤直徑為1.7~12 cm,平均為(5.12±3.85)cm。腫瘤邊界較清楚,切面均為灰白色、實(shí)性、質(zhì)中偏硬(圖2),2例可見出血和壞死灶。

        2.3 鏡下表現(xiàn) 鏡下形態(tài)由腺癌和鱗狀細(xì)胞癌組成,其中鱗狀細(xì)胞癌占比為80%。鱗癌區(qū)域細(xì)胞表現(xiàn)為巢狀,偏大,胞漿嗜酸性,核質(zhì)粗,部分核空泡狀,核仁和核分裂象明顯,細(xì)胞間橋明顯。1例在鱗狀分化的癌巢內(nèi)有角珠形成;腺癌區(qū)域可見異型的腺泡樣、小管樣或不規(guī)則條索狀結(jié)構(gòu),可見腺癌和鱗癌的過渡區(qū)域(圖3)。2例伴有明顯的腫瘤性壞死。肝內(nèi)膽管結(jié)石2例。6例腫瘤周圍無肝硬化病變或放射狀瘢痕,但肝內(nèi)膽管擴(kuò)張和慢性炎癥細(xì)胞浸潤均存在。2例肝門淋巴結(jié)及胰腺后方淋巴結(jié)可見腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶內(nèi)均為鱗癌。1例在手術(shù)后出現(xiàn)腹壁竇道組織轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶也為鱗癌。腹壁竇道組織轉(zhuǎn)移的鱗癌形態(tài)有兩種:一種為胞漿寬廣,偏淡染,核形不規(guī)則,長梭形或扭曲狀,核仁清晰,有的出現(xiàn)多個(gè)核仁,核分裂象少見,核周出現(xiàn)空泡變,低倍鏡下形似假腺樣結(jié)構(gòu)(圖4);另一種形態(tài)為胞漿紅染,核圓形或橢圓形,可見核仁,以單個(gè)核為主,核分裂像多見。2例腺癌區(qū)域和鱗癌區(qū)域有明確的界限,無相互混雜生長。4例出現(xiàn)腺鱗癌交錯(cuò)生長。

        2.4 癌組織蛋白表達(dá)情況 免疫組化檢測顯示,6例患者肝組織腺癌區(qū)域均表達(dá)CK7(圖5)、CK19和cam5.2,4例表達(dá)CEA,3例表達(dá)CK20,2例表達(dá)CDX-2,1例表達(dá)MUC-1;鱗癌區(qū)域均表達(dá)p40、p63(圖6)和CK5/6, 4例弱陽性表達(dá)CK7和CK19,3例弱陽性表達(dá)EMA(圖7);6例腫瘤細(xì)胞熱點(diǎn)區(qū)域Ki-67陽性,6例腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)AFP、CD34、Hepatocyte、Glypican-3和MUC-2。

        3 討論

        ASC常見于膽囊、胰腺、胃、甲狀腺和結(jié)腸,但肝ASC非常罕見[1]。1975年,Barr[2]首次報(bào)道肝ASC,目前全球報(bào)道的病例約百余例,近5年國內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道不足20例。肝ASC以肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌為主,其中又以肝細(xì)胞癌為主要發(fā)病類型,約占85%,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌約占15%,而腺鱗癌發(fā)病率僅占原發(fā)性肝癌的1‰[3]。目前,ASC的病因仍不明確,最有可能的發(fā)病因素有:①在慢性感染和炎癥,如肝內(nèi)膽管結(jié)石、畸胎瘤等的持續(xù)刺激下,膽管上皮細(xì)胞化生,發(fā)生癌變[4];②沒有鱗狀上皮細(xì)胞被覆的良性囊腫發(fā)生異?;?,并最終轉(zhuǎn)化為癌[5];③肝內(nèi)膽道系統(tǒng)基于腺癌和一些致病因素作用的基礎(chǔ)上,上皮細(xì)胞鱗狀分化、非典型增生和間變,最后演變?yōu)橄禀[癌,故部分學(xué)者認(rèn)為ASC是膽管癌的一個(gè)特殊亞型[6,7]。本文2例合并有肝內(nèi)膽管結(jié)石,提示膽管上皮鱗狀化生或許也是發(fā)生鱗癌的因素。最新的一篇報(bào)道也是發(fā)現(xiàn)ASC合并膽管結(jié)石[1]。本組2例合并肝膿腫,膿腫壁可發(fā)生鱗狀化生和腺上皮化生,最后演變?yōu)橄禀[癌。4例患者鱗癌成分都表達(dá)腺上皮標(biāo)記物CK7和CK19,提示其可能由腺上皮鱗化而來。因此,我們推測腺鱗癌發(fā)生的基礎(chǔ)是膽管腺癌。腺癌和鱗癌并非同時(shí)發(fā)生,其中鱗癌可能來源于腫瘤干細(xì)胞鱗狀化生。在世界衛(wèi)生組織(WHO)腫瘤分類中膽管細(xì)胞癌的亞型包括了腺鱗癌,也能夠?yàn)槲覀兊牟孪胩峁┮罁?jù)。肝ASC多見于中、老年患者,男性多于女性,本組病例中女性多于男性。ASC的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查無特殊,多出現(xiàn)伴隨癥狀,表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、上腹疼痛,一般無HBV或HCV感染和肝硬化[8]。本組6例患者均無肝炎病史,血清AFP和CEA均不升高,而CA199、CA125和CA72-4在部分病例升高,與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[9]。

        CT平掃顯示肝實(shí)性占位,超聲提示有混合回聲區(qū),增強(qiáng)CT顯示低密度影[10],臨床易誤診為肝膿腫而行手術(shù)治療[11]。有研究回顧33例肝腺鱗癌的影像學(xué)資料,其中B超表現(xiàn)為高、低和混合回聲。CT檢查顯示85%病例為肝內(nèi)低密度灶,剩余為等密度灶,70%病例增強(qiáng)CT表現(xiàn)為對比效應(yīng)。MRI檢查結(jié)果顯示絕大多數(shù)為T1低信號,T2高信號或等信號。由于肝腺鱗癌影像學(xué)特征與肝膿腫、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌相近,如邊緣強(qiáng)化、延遲強(qiáng)化、血供不足和非腫瘤上游膽管擴(kuò)張[12],因此臨床應(yīng)注意仔細(xì)鑒別。病理學(xué)檢查是明確診斷的唯一方法,鏡下特點(diǎn)為肝組織結(jié)構(gòu)被破壞,間質(zhì)內(nèi)見浸潤性生長的異型細(xì)胞,其中部分異型細(xì)胞有角化珠形成,細(xì)胞之間有間橋,呈鱗癌圖像。部分異型細(xì)胞排列成腺管狀,呈腺癌圖像。兩種成分可獨(dú)立或混雜存在。WHO對肝ASC的診斷定義為在腺癌中含有較多明確的鱗狀細(xì)胞癌樣成分。關(guān)于具體鱗癌占多少比例才能診斷為肝ASC,目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。按照目前明確的WHO其他部位ASC的診斷標(biāo)準(zhǔn):鱗癌和腺癌成分大于10%就可以診斷為腺鱗癌。在本組6例患者中,鱗癌所占比例約為50%~80%,腺癌所占比例約為20%~50%。因此,診斷腺鱗癌符合此標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí),穿刺活檢即可確診ASC,但由于腺癌和鱗癌比例不同,當(dāng)兩種成分相差懸殊,容易被忽略,常誤導(dǎo)病理科醫(yī)生將其診斷為低分化的腺癌。因此,在肝穿刺活檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤存在低分化區(qū)域時(shí),應(yīng)該同時(shí)加做腺癌和鱗癌的標(biāo)記物,如CK7和CK19等和鱗癌標(biāo)記物P63和P40等,以減少漏診。當(dāng)穿刺僅取到鱗癌成分,診斷時(shí)可能要考慮轉(zhuǎn)移的鱗狀細(xì)胞癌、肝鱗狀細(xì)胞癌,或更為少見的肝ASC等。一般腺癌成分表達(dá)Cam5.2、CK7、CK19和CK8/18,部分病例表達(dá)CK20和CEA,特殊染色可發(fā)現(xiàn)黏液染色(PAS)陽性。鱗癌成分表達(dá)CK5/6、P40和P63,也可表達(dá)CK7、CK19和EMA,但腺癌成分不表達(dá)P63和P40,有利于識別兩種成分。另外,肝ASC常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13],其轉(zhuǎn)移成分大多數(shù)為鱗癌。我們在1例患者腹壁竇道組織發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的鱗癌成分有兩種不同鏡下形態(tài)特點(diǎn),一種為胞漿寬廣,偏淡染,核形不規(guī)則,長梭形或扭曲狀;另一種形態(tài)胞漿紅染,核圓形或橢圓形。目前認(rèn)為,其中一種成分是轉(zhuǎn)移的初級階段,另外一種是轉(zhuǎn)移后成熟的階段。由于腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性,可能鱗癌出現(xiàn)多種分化狀態(tài),這種多向分化也能夠判定其為低分化,也正提示了為什么鱗癌成分容易轉(zhuǎn)移和侵襲性強(qiáng)的原因。

        在鑒別診斷方面,腺棘癌可出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞化生,但鱗狀細(xì)胞無異型性,而腺鱗癌中鱗狀細(xì)胞成分有明顯的異型性,可見核分裂象和大核仁,需要仔細(xì)去辨別;碰撞癌為兩種不同種類的腫瘤發(fā)生在同一部位的組合,可能是因?yàn)橄侔┡c肉瘤或腺癌與淋巴瘤的碰撞導(dǎo)致[14-17],兩種上皮起源的腫瘤碰撞極為罕見,兩種腫瘤之間沒有過渡性轉(zhuǎn)變及相互混合,而腺鱗癌中可出現(xiàn)兩種成分的混合,也可見到移行過渡區(qū);轉(zhuǎn)移性腺鱗癌很少見,一般腫瘤轉(zhuǎn)移成分相對單一,不會出現(xiàn)兩種成分同時(shí)轉(zhuǎn)移。理論上如果出現(xiàn),需要密切結(jié)合臨床,排除其他部位占位性病變,才能考慮原發(fā)腫瘤的可能,尤其是肺和膽囊;肝細(xì)胞癌為原發(fā)性惡性腫瘤中最多見的類型,占90%,常以肝區(qū)疼痛、黃疸和發(fā)熱等癥狀就診,影像學(xué)檢查主要為肝區(qū)實(shí)性占位,病理學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為高倍鏡下彌漫成片一致的異型細(xì)胞在肝組織內(nèi)浸潤生長,細(xì)胞異型性明顯,胞質(zhì)豐富,呈多邊形,排列呈巢狀或索狀,血竇豐富,細(xì)胞之間無間橋,更不可能見到明顯的角化,免疫組織化學(xué)檢測可發(fā)現(xiàn)GS、HSP70和Glypican-3陽性,但不會表達(dá)CK7和CK19;肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)與該病相似,影像學(xué)檢查表現(xiàn)以肝內(nèi)膽管擴(kuò)張伴占位多見,病理學(xué)形態(tài)可見成片的腺管狀或條索狀異型細(xì)胞,免疫組化染色可表達(dá)腺上皮標(biāo)記物,如CK7、CK19和Cam5.2等,但不會表達(dá)P63和P40,有助于判斷。

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