陳麗麗，符茂雄，劉正金，方其超，張 茂

流行病學(xué)研究[1，2]發(fā)現(xiàn)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)生活水平的提高和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，嚴(yán)重影響患者身體健康及生活質(zhì)量。目前，對(duì)NASH的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有關(guān)文獻(xiàn)[3，4]指出，成纖維細(xì)胞生長因子-21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)作為內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝因子，可由肝臟分泌，參與胰島素分泌的調(diào)控和糖脂代謝。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)作為胰島素增敏劑，可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素抑制糖原異生的作用，進(jìn)而可抑制肝臟的糖生成，是聯(lián)系代謝紊亂性疾病與心血管疾病的樞紐。相關(guān)研究[5]發(fā)現(xiàn)，NASH患者胰島素敏感性降低。本研究探討了NASH患者血清FGF21和APN水平的變化，以期為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月～2019年8月我院就診的NASH患者41例，男28例，女13例；年齡45～68歲，平均年齡為(56.75±5.01)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]中關(guān)于NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)影像學(xué)檢查顯示呈彌漫性脂肪性肝炎，未接受過任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：由其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃缘?；近期進(jìn)行過放化療；使用免疫抑制劑、抗生素等藥物治療；凝血功能異常；⑥伴有嚴(yán)重的感染性或血液性疾?。痪哂袊?yán)重的過敏史；精神異常；哺乳期和妊娠期婦女。另選擇41例同期健康人群作為對(duì)照組，男25例，女16例；年齡47～65歲，平均年齡為(55.25±4.01)歲。兩組性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有受試者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意開展。

1.2 肝活檢 根據(jù)肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果，將NASH分為輕度、中度和重度。

1.3 臨床檢測 采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平。應(yīng)用公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，即HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5，所用試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特有限公司；采用ELISA法檢測血清FGF21水平；采用放射免疫法檢測血清APN水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)水平比較 NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于，而血清APN和HOMA-IR水平顯著低于健康人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清指標(biāo)比較

2.2 不同程度NASH患者血清指標(biāo)比較 重度NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于中度組和輕度組，而血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于中度組和輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 不同程度NASH患者血清指標(biāo)比較

2.3 存在與無合并癥的NASH患者血清指標(biāo)比較 本組合并有高血壓、糖尿病或/和高脂血癥的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于，而血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于無合并癥者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 有與無合并癥的NASH患者血清指標(biāo)比較

3 討論

NASH是以彌漫性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪蓄積、變性、壞死以及炎性細(xì)胞浸潤為特征的一種臨床綜合征，該病嚴(yán)重威脅我國居民的身體健康[7，8]。研究[9，10]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NASH發(fā)生時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗。FGF21主要在脂肪細(xì)胞和肝組織表達(dá)，可作為判斷NASH發(fā)展進(jìn)程的重要指標(biāo)。APN作為聯(lián)系代謝紊亂性疾病與心血管疾病的樞紐，可明顯改善患者肝臟和脂肪組織胰島素抵抗。因此，本研究通過檢測血清FGF21和APN及胰島素抵抗在NASH和同期健康人群的水平變化，以期為臨床預(yù)防和控制NASH的發(fā)生發(fā)展提供依據(jù)。

多項(xiàng)研究[11-13]報(bào)道，NASH的發(fā)生與患者肥胖和血脂水平關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在，多數(shù)NASH患者均有不同程度的體質(zhì)量超標(biāo)現(xiàn)象，且當(dāng)NASH發(fā)生時(shí)，易導(dǎo)致患者體內(nèi)糖脂代謝出現(xiàn)異常變化。也有學(xué)者[14，15]指出，NASH患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗等表現(xiàn)，從而可導(dǎo)致患者發(fā)生肝源性糖尿病，導(dǎo)致血糖水平異常升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NASH患者FBG和FINS水平均顯著高于同期健康人群，HOMA-IR顯著低于同期健康人群，分析得出以上結(jié)果的原因在于，NASH患者與健康人群相比，其細(xì)胞膜上的胰島素受體敏感性下降，細(xì)胞內(nèi)糖代謝的能力下降，肝細(xì)胞脂肪變性，脂肪分解代謝減弱，導(dǎo)致脂肪在NASH患者體內(nèi)積聚[16-18]，從而使得患者FBG和FINS水平呈現(xiàn)不同程度的升高，HOMA-IR呈現(xiàn)不同程度的下降。

相關(guān)文獻(xiàn)[19，20]指出，F(xiàn)GF21是一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，主要在肝臟和脂肪細(xì)胞中表達(dá)，可參與NASH患者糖脂代謝及胰島素分泌調(diào)控。當(dāng)出現(xiàn)NASH時(shí)，血清FGF21水平異常升高；APN可反映NASH患者肝臟胰島素抵抗情況。當(dāng)NASH發(fā)生時(shí)，血清APN水平異常降低。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，NASH患者血清FGF21水平顯著高于健康人群，血清APN水平顯著低于健康人群，提示當(dāng)NASH發(fā)生時(shí)，患者體內(nèi)血清FGF21水平異常升高，而血清APN水平異常降低。也有學(xué)者指出，F(xiàn)GF21參與胰高血糖素誘導(dǎo)的脂肪分解。當(dāng)NASH發(fā)生時(shí)，能激活并誘導(dǎo)FGF21在肝臟中的表達(dá)，使得FGF21水平在患者血清中異常升高；在出現(xiàn)NASH時(shí)，患者體內(nèi)的腺苷酸活化蛋白激酶受到抑制，導(dǎo)致NASH患者糖脂代謝出現(xiàn)異常，從而抑制葡萄糖利用和脂肪酸氧化，導(dǎo)致脂肪組織異常分泌APN，使其在NASH患者血清水平異常升高。此外，本研究通過比較不同程度病情的NASH患者及合并與未合并高脂血癥的NASH患者血清FGF21、APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平發(fā)現(xiàn)，重度NASH組患者血清FGF21顯著高于中度組和輕度組，血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于中度組和輕度組，中度組NASH患者血清FGF21水平顯著高于輕度組，血清APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平均顯著低于輕度組，在合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥等疾病的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于未合并者，血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于未合并者，說明合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥的NASH患者及嚴(yán)重的NASH患者體內(nèi)血清FGF21水平顯著升高，而血清APN和HOMA-IR水平顯著降低。分析原因在于合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥等疾病的NASH患者發(fā)病時(shí)，其肝臟多種酶的生物學(xué)活性下降。當(dāng)患者肝臟多種酶的生物學(xué)活性下降時(shí)，易導(dǎo)致NASH患者肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，肝細(xì)胞再生功能受到抑制，使得肝細(xì)胞脂代謝減慢，增加了肝臟脂肪的蓄積，導(dǎo)致患者體內(nèi)血脂水平異常變化，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗和糖脂代謝異常，導(dǎo)致患者胰島素分泌失調(diào)及脂肪分解異常，進(jìn)一步加重病情，故NASH患者體內(nèi)血清FGF21水平隨著疾病嚴(yán)重程度的加重呈升高趨勢，而血清APN和HOMA-IR水平呈降低趨勢。因此，血清FGF21和APN及胰島素抵抗水平可作為診斷NASH患者的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清FGF21水平在伴有高脂血癥的NASH患者升高，而血清APN和胰島素抵抗水平降低，且隨著疾病嚴(yán)重程度的加重NASH患者血清FGF21水平呈升高趨勢，血清APN和胰島素抵抗水平呈降低趨勢。檢測NASH患者血清FGF21、 APN和胰島素抵抗水平，有助于評(píng)估患者病情，該結(jié)果值得臨床進(jìn)一步研究。