劉松濤，李 娟，于紅衛(wèi)，侯 維，胡中杰

肝功能異常是指肝臟受到某些致病因素的損害，引起肝臟的功能代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常[1]。引起肝功能異常的病因復(fù)雜，最常見的原因是病毒性肝炎、藥物性肝損傷和酒精性肝病[2]，而不明原因病例中最常見的是脂肪性肝病、藥物性肝損傷。由于腫瘤引起肝損傷較少見，而因惡性淋巴瘤所致的肝損傷則更加罕見[3]。由于惡性淋巴瘤起病隱匿，臨床表現(xiàn)多變，如果同時(shí)合并肝功能異常，容易延誤診斷且增加治療的難度。我們回顧性分析了我院收治的9例以肝功能異常起病的惡性淋巴瘤患者的病例資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，以減少誤診，提高臨床診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2019年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的因肝功能異常住院且最終確診為惡性淋巴瘤患者。

1.2 研究方法 回顧性分析其臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查結(jié)果和治療轉(zhuǎn)歸。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝功能異常符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝臟炎癥及其防治專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，惡性淋巴瘤符合2016年世界衛(wèi)生組織修訂的《髓系腫瘤和急性白血病分類》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在本組9例患者中，男性5例，女性4例；年齡為16～78歲，平均年齡為(48.47±16.02)歲。其中合并HBV感染4例(包括乙型肝炎肝硬化1例)，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例，無慢性肝病基礎(chǔ)4例(表1)。

表1 9例淋巴瘤患者一般資料和入院時(shí)病情

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 9例患者血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC升高1例，下降1例，貧血6例，血小板下降6例；血清ALT升高6例，AST升高8例，TBIL升高9例，ALB下降8例，GGT升高6例，ALP升高6例，TBA升高7例。凝血功能示PT延長6例。2例在入院時(shí)符合亞急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。在6例檢測LDH患者中，3例升高(表2)。

表2 9例淋巴瘤患者入院時(shí)部分輔助檢查結(jié)果

2.3 影像學(xué)檢查 在9例患者中有4例行肝臟MRI檢查，5例行腹部CT檢查。除了2例有肝硬化基礎(chǔ)的患者外，其余7例患者均提示肝脾增大，7例患者合并腹水，3例患者提示腹腔內(nèi)增大的淋巴結(jié)(表1)。1號患者存在椎體和骨盆多發(fā)低密度灶，進(jìn)一步行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)胸骨、肋骨、椎體、骨盆多發(fā)性骨質(zhì)破壞，F(xiàn)DG代謝彌漫性增高(圖1)。

圖1 淋巴瘤患者PTE-CT檢查表現(xiàn) 胸骨和多處椎體18F脫氧葡萄糖攝取彌漫性不均勻增高

2.4 病理學(xué)檢查 在9例患者中行骨髓穿刺檢查5例，其中1例同時(shí)行肝臟穿刺檢查(圖2、圖3)。僅行肝臟穿刺檢查1例。接受淋巴結(jié)病理學(xué)檢查2例，行胃黏膜病理學(xué)檢查1例。8例患者獲得確診并分型，有1例患者考慮為B細(xì)胞來源，但是未明確分型。9例患者均提示為B細(xì)胞來源淋巴瘤。

圖2 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞腫脹，肝竇內(nèi)可見異型細(xì)胞，匯管區(qū)擴(kuò)大，存在密集的混合性炎細(xì)胞浸潤，單個(gè)核為主，具異型性(HE，20×)

圖3 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 匯管區(qū)存在彌漫的陽性B淋巴細(xì)胞，肝竇內(nèi)存在散在的陽性B淋巴細(xì)胞(CD2染色，200×)

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 2例患者入院時(shí)已進(jìn)展至肝衰竭，其中1例經(jīng)給予甲潑尼龍治療(80 mg d1，60 mg d2～4)治療后肝功能明顯改善，轉(zhuǎn)至外院繼續(xù)規(guī)范化化療，另1例肝功能惡化加重，家屬放棄治療后死亡；1例患者入院后進(jìn)展至肝衰竭，雖轉(zhuǎn)至外院給予環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的松化療，但是病情迅速惡化死亡；1例霍奇金淋巴瘤患者接受阿霉素、博萊霉素、長春新堿和氮烯咪胺方案治療8次，治療效果不理想，調(diào)整為順鉑、長春地辛、依托泊苷和地塞米松治療2次，因肝功能持續(xù)惡化于10個(gè)月后死亡；3例失訪；3例目前正在規(guī)律化療過程中。

3 討論

惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織和造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，全身組織器官均可受累，肝臟也不例外，可表現(xiàn)為肝內(nèi)結(jié)節(jié)[5]。在本文9例患者中，5例有慢性肝病基礎(chǔ)，2例患者以亞急性肝衰竭起病，這是該組患者就診于我院非常重要的原因。但是，在臨床診治過程中，發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)增大等臨床癥狀和體征往往難以用常見肝臟疾病解釋，尤其是合并HBV感染的患者。9例患者肝臟影像學(xué)檢查均未提示肝內(nèi)占位性病變，進(jìn)一步增加了診治的難度。

目前，惡性淋巴瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，HBV感染可能是因素之一。有文獻(xiàn)報(bào)道HBV感染14年后患非霍奇金淋巴瘤的比例約為19.4/10萬，而未感染者比例約為12.3/10萬[6]，HBV感染可增加淋巴瘤發(fā)生率[7，8]。我國的數(shù)據(jù)資料也顯示非霍奇金淋巴瘤患者的HBV感染率明顯高于普通人群[9-12]。本文中4例患者合并HBV感染，可能與HBV X基因蛋白與淋巴細(xì)胞上的NF-κB結(jié)合，最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞惡性克隆性增殖有關(guān)[13]。有人對275例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中56例患者合并HBV感染，通過對基因測序發(fā)現(xiàn)部分基因突變可能與胞苷脫氨酶有關(guān)[14]。轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)基因表達(dá)特征是由BCL6、FOXO1和ZFP36L1調(diào)控基因的豐富所引起，進(jìn)一步對免疫球蛋白重鏈基因測序發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)的淋巴病變中存在一種抗原獨(dú)立機(jī)制，而不是一種慢性的抗原刺激模型，為下一步繼續(xù)深入研究指出了方向。原發(fā)性膽汁性肝硬化合并淋巴瘤也有病例報(bào)道[15，16]，但兩者是否有相關(guān)性還無定論。

本文3例患者表現(xiàn)為亞急性肝衰竭，臨床更是罕見[17，18]，不但診斷難度增加，病情進(jìn)展迅速，治療效果也差。臨床上，不明原因肝脾增大時(shí)，除了感染性因素，需考慮到惡性淋巴瘤的可能，并盡早進(jìn)行相關(guān)檢查以協(xié)助診斷?；羝娼鹆馨土隹梢鹉懝芟ЬC合征，臨床上以膽汁淤積表現(xiàn)為主的患者難以明確病因時(shí)也需考慮本病。此外，腹部影像學(xué)檢查對診斷非常關(guān)鍵，能夠發(fā)現(xiàn)體格檢查無法察覺的體征。當(dāng)高度懷疑惡性腫瘤時(shí)，PET-CT是非常重要的檢查手段，而且對于評價(jià)病情和分期也非常重要。

如果肝功能異常的患者經(jīng)常規(guī)檢查和治療無法確診和病情無改善時(shí)，需考慮盡早行肝臟穿刺檢查。但本文僅有2例經(jīng)肝臟病理學(xué)檢查確診，主要原因是由于患者病情輕重不一，行肝臟穿刺檢查存在潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。如果考慮血液系統(tǒng)疾病，及時(shí)行骨髓穿刺檢查就顯得尤為關(guān)鍵。本文9例患者中就有5例行骨髓穿刺檢查確診，還有2例患者行淋巴結(jié)活檢證實(shí)，病理檢查對確診和治療方案的制定至關(guān)重要。如果技術(shù)條件允許，經(jīng)頸內(nèi)靜脈行肝臟穿刺病理檢查是一種選擇。本文行肝臟病理學(xué)檢查提示淋巴瘤浸潤肝臟，也為判斷預(yù)后提供了依據(jù)。1例患者經(jīng)胃粘膜病理學(xué)檢查確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤卻為無意收獲，患者住院期間常規(guī)行胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胃小彎處有一約6×6 mm大小廣基息肉樣隆起，表面潰瘍且覆白苔，經(jīng)病理活檢確診。雖然該病例為孤例，但是肝硬化患者需定期評價(jià)上消化道病變情況，在一定程度上也可避免漏診和誤診的發(fā)生。

化療前即出現(xiàn)肝功能損傷的惡性淋巴瘤患者預(yù)后可能較差，合并HBV感染也是影響預(yù)后的因素之一[14]。AST升高很明顯時(shí)提示淋巴瘤分期較晚。此外，惡性淋巴瘤患者血清LDH升高也與病情程度相關(guān)，但本組病例因例數(shù)較少，且檢測不及時(shí)，未發(fā)現(xiàn)LDH水平的高低與預(yù)后的關(guān)系。由于化療藥物存在潛在的致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，增加了治療的復(fù)雜性，而且治療前已進(jìn)展至肝衰竭的患者預(yù)后更差，肝移植可能是一種治療方案，但是需充分評估。