吳雄飛，方利娟，陳 艷

發(fā)現，替諾福韋具有抑制HBV脫氧核糖核苷酸(deoxyribonucleic acid，DNA)聚合酶逆轉錄復制作用，在臨床上用于治療CHB和乙型肝炎肝硬化患者效果較好。早先有學者研究[5]發(fā)現，干擾素-α(IFN-α)能增強機體免疫功能，發(fā)揮抑制病毒復制的作用，治療效果主要表現在持久地提高免疫功能，血清HBeAg陰轉或/和血清轉換率高，是目前臨床上公認的治療CHB的主要藥物之一。本研究探討了應用替諾福韋聯合IFN-α治療HBeAg陽性的CHB患者的療效，并分析了血清細胞因子水平的變化，旨在為臨床提供科學有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2018年8月我院肝病科就診的HBeAg陽性的CHB患者89例，男性51例，女性38例；年齡20～65歲，平均年齡為(41.8±7.4)歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]的診斷標準。納入標準：①血清HBeAg陽性；②對本研究應用藥物不過敏者；③未伴有其他嚴重感染性疾病者；④依從性好者。排除標準：①由其他病因導致的肝損害，如藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎和酒精性或非酒精性脂肪肝；②近期有使用免疫抑制劑治療或凝血功能異常者；③具有嚴重過敏史者；④哺乳期和妊娠期婦女；⑤患有嚴重的血液性疾病者或伴有嚴重的精神障礙。采用隨機數字表法將所選患者隨機分為對照組(n=43例)和聯合組(n=46例)，兩組一般資料比較，差異無顯著性統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?，本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 給予對照組患者替諾福韋(正大天晴藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20173303)300 mg口服，1次/d；聯合組患者在口服替諾福韋的同時，接受IFN-α2b【安徽安科生物工程(集團)股份有限公司，國藥準字S20040010】600萬U皮下注射，3次/w。兩組均連續(xù)治療觀察48 w，隨訪6 m。

1.3 檢測指標 采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-10水平(上海恒遠生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血清HBV標記物；使用AU5800全自動血生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測血生化指標；采用ABI7300熒光定量PCR分析儀(上海普迪生物技術有限公司)檢測血清HBV DNA水平。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標變化的比較 在治療結束時，聯合組肝功能指標水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清細胞因子水平變化的比較 在治療結束時，兩組聯合組血清TNF-α、IL-6和IL-10水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細胞因子水平比較

2.3 兩組血清ALT復常、HBV DNA及HBeAg和HBsAg陰轉率比較 在治療觀察結束時，兩組療效比較無顯著性差異(P>0.05)；在隨訪6 m時，聯合組血清HBeAg和HBsAg陰轉率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。聯合組分別有19例(44.2%)和2例(4.3%)發(fā)生HBeAg和HBsAg血清轉換。

表3 兩組療效[n(%)]比較

3 討論

在臨床上，HBeAg 陽性CHB是一種常見的慢性病毒性肝炎，治療效果較差，停藥后易復發(fā)，多數患者有慢性化和隱匿性的特點，大多存在顯著的肝纖維化[7-9]。相關文獻[10]指出，約70%CHB患者為 HBeAg陽性，表現為潛在的進展性肝病。血清HBeAg陽性CHB患者血清HBV DNA 水平高，肝內病變遷延。若治療不及時，可發(fā)展成為肝硬化或肝細胞癌[11]。根據對CHB研究的認識，血清HBeAg是HBV復制的標志，發(fā)生抗-HBe血清轉換者標志著病毒復制水平降低，但肝內炎癥反應不一定減輕或停止[12]。替諾福韋作為腺嘌呤核苷類似物，是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，口服進入患者體內后，迅速被吸收，可抑制病毒DNA鏈延長，阻斷病毒的復制路徑，從而有效抑制HBV復制，減輕患者肝內的炎癥反應[13]。IFN-α具有促進HBeAg血清轉換，停藥后疾病復發(fā)率相對低，是治療CHB患者的一線藥物[14]。

本研究結果顯示，治療后聯合組血清細胞因子水平降低，說明替諾福韋聯合IFN-α治療血清HBeAg陽性的CHB患者臨床效果好的可能原因在于IFN-α通過抑制細胞因子瀑布級聯反應，協助替諾福韋抑制病毒復制，促進HBeAg血清轉換，調節(jié)宿主免疫功能，從而促進了肝功能的恢復[15]。替諾福韋口服進入患者機體后在腸道內被迅速吸收，發(fā)揮抑制逆轉錄酶活性，抑制病毒復制，改善患者肝臟組織學病變，從而加快患者肝臟功能的恢復。因此，兩藥聯合應用治療HBeAg陽性CHB患者療效可能更好[16]。

治療后，兩組患者肝功能指標均降低，且聯合組患者血清ALT和AST水平顯著低于對照組。分析出現該結果的原因在于，IFN-α能夠阻斷HBV復制，病毒蛋白的翻譯因此受到抑制，在多節(jié)點抑制HBV復制，從而提高了HBeAg血清學轉換率，促進患者肝功能的恢復[17]。替諾福韋作為一種核苷酸類似物，口服進入機體后，在酶的作用下發(fā)生降解，變成具有活性的替諾福韋雙磷酸鹽，能夠影響肝細胞膜結構，使患者的肝功能得以恢復，促進患者肝組織病變的穩(wěn)定[18]。因此，兩藥聯合應用可以明顯降低患者血清ALT和AST水平。

治療后，聯合組患者血清TNF-α、IL-6和IL-10水平顯著低于對照組。分析原因在于IFN-α能與被HBV感染細胞膜上的IFN-α受體結合，激活受染細胞內的抗病毒蛋白基因，從而促進多種抗病毒蛋白的生成，有效抑制HBV復制，減輕患者肝內的炎癥反應[19]。替諾福韋具有抑制病毒DNA鏈延長，有效抑制HBV復制的作用，也能夠減輕患者肝內的炎癥反應[20]。因此，兩藥聯合應用可以顯著抑制患者體內的炎癥反應，降低患者血清TNF-α、IL-6和IL-10水平。在治療后，聯合組患者HBeAg轉陰和HBsAg陰轉率顯著高于對照組，提示替諾福韋聯合IFN-α治療HBeAg陽性的CHB患者可能具有更好的血清學應答率，從而具有顯著的臨床療效優(yōu)勢。IFN-α治療提高了抗病毒蛋白活性，在血清HBV DNA低水平的情況下，提高了HBeAg血清學轉換率。替諾福韋能競爭性地與天然脫氧核糖底物結合，具有終止DNA鏈延長，抑制病毒復制，從而有效抑制HBV復制，兩藥聯合應用可以顯著提高血清HBeAg陰轉率。本研究在治療過程中未發(fā)現特殊的不良反應，說明聯合用藥安全性較好。

本研究選擇兩類不同作用的藥物聯合治療血清HBeAg陽性的CHB患者，由于在觀察期結束時，只停用了IFN-α而繼續(xù)應用替諾福韋，可能影響了對兩藥聯合應用作用的觀察。由于替諾福韋強大的抑制病毒復制作用，兩組血清HBV DNA均轉陰，血清ALT復常。由于一些原因，本研究選擇了國產短效α-干擾素聯合替諾福韋治療，可能不及選擇長效干擾素好。這種初始聯合治療的必要性需要進一步觀察。有研究認為，對于長期應用核苷類藥物治療的CHB患者，由于血清病毒載量已經非常低或者陰轉，再聯合長效α-干擾素治療一段時間停藥，可能獲得臨床治愈的效果。但如何選擇合適的患者，治療療程、停藥標準和隨訪管理等問題仍需要研究。