康建磊, 張國臣, 王瑩, 李小旭, 趙明, 徐欣

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科(河南鄭州 450008)

腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastases，LM)是指惡性腫瘤細(xì)胞通過各種途徑進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔并隨著腦脊液播撒而廣泛種植于腦膜。5%～10%的惡性腫瘤患者會發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，并且其發(fā)生率隨著患者生存期的延長而升高[1-2]。腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差，其中位生存期多為2～4個(gè)月[3-4]。腦膜轉(zhuǎn)移瘤多引發(fā)高顱壓、腦積水、神經(jīng)功能障礙等情況，影響患者的生存期及生活質(zhì)量，而腦室腹腔分流術(shù)(ventriculoperitoneal shunt，VP)作為改善腦積水一種有效方式在神經(jīng)外科廣泛應(yīng)用。本研究回顧性分析2015年10月至2019年6月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院7例接受VP術(shù)的腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者的治療經(jīng)過，從而探討VP術(shù)在腦膜轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集到符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者7例，其中男2例，女5例。年齡46～68歲，中位年齡56歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的惡性腫瘤病史；(2)新近出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(3)腦脊液中可見惡性腫瘤細(xì)胞或依據(jù)頭部MR作出的影像學(xué)診斷；(4)無腰穿禁忌且腰穿測壓為高顱壓并經(jīng)脫水治療效果不佳；(5)無VP術(shù)禁忌證。

7例患者中原發(fā)灶肺腺癌6例(EGFR突變3例，ALK陽性1例)，直腸癌1例，并發(fā)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移2例。術(shù)前均行全身化療或靶向藥物治療，1例既往行全腦放療，3例行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤。術(shù)前均有頭痛癥狀并伴有不同程度的惡心、嘔吐，視力下降1例，出現(xiàn)嗜睡1例，出現(xiàn)精神癥狀1例。甘露醇、激素等藥物治療癥狀緩解不明顯。術(shù)前KPS評分50～70分。術(shù)前腰穿壓力為220～550 mmH2O，腦脊液常規(guī)生化檢查均在正常水平，腦脊液均檢測出腫瘤細(xì)胞。見表1。

表1 7例行VP分流術(shù)的腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者基本情況

1.2 術(shù)前影像學(xué)情況 7例患者術(shù)前均有頭部平掃加增強(qiáng)MR，6例存在腦膜異常強(qiáng)化，2例患者腦室擴(kuò)大。術(shù)前上腹部CT及腹部彩超未見異常。

1.3 手術(shù)情況 全麻后平臥位，穿刺點(diǎn)位于右額發(fā)際線內(nèi)2 cm、中線旁開3 cm，切開并鉆孔后，沿頭頸胸部至劍突下形成皮下隧道，劍突下沿腹中線切開小口并暴露腹膜，置入成人中壓抗虹吸分流管；沿穿刺點(diǎn)行右側(cè)額角穿刺，分流管置入深度距頭皮6 cm，連接分流泵，檢查通暢性后腹膜切開小口，分流管腹腔端留置10～15 cm置于肝臟膈面，縫合切口。

1.4 術(shù)后治療 患者術(shù)后根據(jù)個(gè)體情況繼續(xù)化療或靶向藥物治療，其中2例患者行全腦放療及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前術(shù)后1周的KPS評分，并通過SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。隨訪至2019年11月1日，統(tǒng)計(jì)患者生存期，通過Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況 隨訪時(shí)間6.5～26個(gè)月，其中死亡4例，存活3例，中位生存期12個(gè)月。見圖1。

圖1 7例腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者VP分流術(shù)后生存曲線

2.2 術(shù)后KPS評分及顱內(nèi)壓 術(shù)后第2天患者高顱壓癥狀均緩解，術(shù)后1周KPS評分較術(shù)前平均提高28.57分(90vs. 61.43，P=0.00)。術(shù)后2～8個(gè)月腰穿測壓為80～200 mmH2O，較術(shù)前均降低。

2.3 不良反應(yīng) 術(shù)后常規(guī)復(fù)查頭部及腹部CT，分流管位置合適，無出血、感染；1例患者術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)包裹性積液，1例術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)腹腔積液。見圖2。

A：術(shù)前MR，可見腦室擴(kuò)張，腦溝不明顯；B：術(shù)后1個(gè)月MR，可見腦室較前縮小，腦溝清晰可見，箭頭所示為分流管腦室端位置

3 討論

140多年前，Eberth第一次發(fā)現(xiàn)并描述了腦膜轉(zhuǎn)移瘤的情況，然而很長時(shí)間醫(yī)學(xué)界對于腦膜轉(zhuǎn)移瘤所知甚少[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前認(rèn)為腦膜轉(zhuǎn)移瘤是惡性腫瘤細(xì)胞通過血行播散、腦實(shí)質(zhì)病變直接浸潤、神經(jīng)周圍、血管周圍播散或神經(jīng)外科手術(shù)后醫(yī)源性等原因進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，從而隨著腦脊液播散并廣泛種植轉(zhuǎn)移引發(fā)一系列的臨床癥狀[2]。其轉(zhuǎn)移來源多為乳腺癌、肺癌、惡性黑色素瘤等[1-3]。腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者癥狀多為頭痛、惡心、嘔吐、頭暈、視力下降、認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)功能障礙等，這些癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5-7]。

目前腦膜轉(zhuǎn)移瘤可以通過臨床癥狀結(jié)合頭部MR的典型表現(xiàn)作出初步診斷[8]，當(dāng)然診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液的中檢查出腫瘤細(xì)胞。雖然腦脊液細(xì)胞學(xué)的診斷特異性較高，但是第一次腰穿檢測的敏感度只有45%～50%，通過2次腰穿的敏感度才可提高至80%～90%[9-10]。近年來隨著技術(shù)的發(fā)展，腦脊液檢測的敏感度進(jìn)一步提升，廣東省肺癌研究所的Jiang等[11]采用Cellsearch技術(shù)捕捉腦脊液循環(huán)腫瘤細(xì)胞，敏感度可達(dá)95.2%，并能通過對細(xì)胞的二代測序?qū)Ψ伟┠X膜轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行基因分型。然而在使用貝伐單抗治療的患者中，可發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者M(jìn)R表現(xiàn)不典型、腦脊液檢查結(jié)果陰性[12]，針對這種腦膜轉(zhuǎn)移瘤癥狀明顯而腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陰性的患者，如有必要時(shí)可能需采用活檢手術(shù)明確診斷。

腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療主要包括脫水、激素、腰穿放液、VP術(shù)等改善癥狀的治療以及化療、靶向藥物治療、鞘內(nèi)注射、全腦放療等針對腫瘤的治療[13]。其中脫水、激素、腰穿放液等僅能短時(shí)間內(nèi)改善患者顱高壓癥狀，且隨著腦膜轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展，治療效果會逐步減弱。本研究所選7例腦膜轉(zhuǎn)移瘤病例均顱高壓癥狀明顯，且腰穿測壓較高(220～550 mmH2O)，甘露醇、激素、腰穿放液等治療效果較差，難以繼續(xù)進(jìn)行針對腫瘤的綜合治療。VP術(shù)作為神經(jīng)外科的經(jīng)典手術(shù)已經(jīng)有上百年的歷史，其對于各種類型的腦積水均有較好的治療效果，此外單純顱高壓也是VP術(shù)的適應(yīng)證之一，VP術(shù)也能起到良好的治療效果[14-15]。針對腦膜轉(zhuǎn)移瘤引發(fā)的單純顱高壓或者腦積水，VP術(shù)作為治療手段在國內(nèi)外已有應(yīng)用[16-20]，結(jié)果表明接受VP術(shù)的患者術(shù)后癥狀均明顯改善，中位生存期為6.4～9.4個(gè)月，明顯高于2～4個(gè)月。石顏慧[18]統(tǒng)計(jì)了65例腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者的數(shù)據(jù)，其中接受VP術(shù)治療(18例)和未接受VP術(shù)治療(47例)患者的中位生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月和6.8個(gè)月，并通過生存曲線比較表明接受VP術(shù)治療患者的生存時(shí)間較長。本研究所統(tǒng)計(jì)7例患者隨訪時(shí)間6.5～26個(gè)月，中位生存期12個(gè)月，其中3例仍存活。各文獻(xiàn)報(bào)道的生存期差異較大，考慮與統(tǒng)計(jì)患者數(shù)量、腫瘤進(jìn)展程度、是否存在靶點(diǎn)基因突變、后續(xù)治療措施等有關(guān)。本研究統(tǒng)計(jì)的患者，多為單純顱高壓，只有2例合并有腦積水，通過VP術(shù)明顯緩解顱高壓，提高術(shù)后KPS評分及改善術(shù)后癥狀，表明VP術(shù)對于提高存在顱高壓的腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者的生活質(zhì)量有很大幫助。

VP術(shù)存在出血、感染、分流管堵塞、過度引流、引流管排異反應(yīng)、腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移等多種并發(fā)癥。然而文獻(xiàn)報(bào)道[19-20]，針對腦膜轉(zhuǎn)移瘤的患者行VP術(shù)并發(fā)癥特別是分流管堵塞發(fā)生率較低，其原因尚不清楚，推測原因可能為腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者生存期較短。而針對于腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移，目前僅有1例報(bào)道腦膜腦轉(zhuǎn)移患者因硬膜下積液，行硬膜下腹腔分流術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移[21]，尚未有文獻(xiàn)報(bào)道腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者行VP術(shù)發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移。推測相比蛛網(wǎng)膜下腔，腦室內(nèi)腦脊液可能不含腫瘤細(xì)胞或含量極低，當(dāng)然這種推測需要通過進(jìn)一步的研究進(jìn)行印證。本研究中7例患者未有分流管堵塞、感染，1例術(shù)后檢查出現(xiàn)膈下包裹性積液，然而患者癥狀不重，目前觀察中。1例患者10個(gè)月后出現(xiàn)腹痛等癥狀，腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)腹腔積液，考慮存在腹腔種植轉(zhuǎn)移可能，然患者及家屬拒絕接受腹穿檢查，至患者死亡未能明確診斷。

本研究統(tǒng)計(jì)的病例顯示，VP術(shù)安全性較高，能夠明顯改善腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者的顱高壓癥狀，提高患者生活質(zhì)量，為后續(xù)的綜合治療提供機(jī)會，進(jìn)而延長患者的生存期。

(志謝：感謝中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科陳忠平教授在本文撰寫過程中的指導(dǎo)和幫助。)