左同坤，鄭以山，湯 慶，惠亮亮，章向成

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，淮安 223300；2.南京市第二醫(yī)院，南京 210000）

肝衰竭屬肝病癥候群，病因復(fù)雜（包括宿主、毒素、病毒等因素），發(fā)病時進展迅速，易引起嚴(yán)重肝臟解毒功能障礙，損傷肝細胞，并抑制其再生，造成惡性循環(huán)，并誘發(fā)重要臟器（如腦、腎等）功能障礙，繼發(fā)出血、多器官功能衰竭等并發(fā)癥，死亡率高。既往報道稱血漿置換治療雖能清除毒素，補充肝衰竭時缺乏的有益物質(zhì)（如白蛋白、凝血因子等），降低早中期肝衰竭病死率，但治療晚期者效果差，存在過敏反應(yīng)，置換后枸櫞酸蓄積易引起代謝性堿中毒，增加腦水腫、肝性腦病發(fā)生風(fēng)險［1］。近幾年，有報道稱雙重血漿分子吸附系統(tǒng)能彌補血漿置換不足，提高肝性腦病物質(zhì)清除率，緩解高膽紅素血癥、炎癥反應(yīng)綜合征，改善肝衰竭患者預(yù)后［2］。但目前鮮有關(guān)于雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換用于慢加急性肝衰竭的報道，故本文展開相關(guān)研究，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月～2019年1月我院收治的慢加急性肝衰竭患者50例，獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照《肝衰竭診治指南（2012年版）》［3］，均經(jīng)CT、超聲等檢查確診屬慢加急性肝衰竭，伴既往慢性乙肝病史，短期（6個月）內(nèi)發(fā)生亞急性或急性肝功失代償表現(xiàn)；（2）既往無活動性出血、肝移植病史；（3）年齡＞18歲，首次發(fā)??；（4）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重心、腎、腦等重要臟器疾?。唬?）伴血液系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、血流動力學(xué)異常、雙重感染；（3）惡性腫瘤；（4）妊娠或哺乳期婦女。按抽簽隨機方法分為兩組，各25例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法入院后所有患者均行常規(guī)內(nèi)科綜合治療，臥床休息，保持低脂低鹽清淡飲食，及時補充維生素、熱量；乙型肝炎病毒感染者積極尋找病因，選擇適當(dāng)抗病毒藥物。靜滴免疫調(diào)節(jié)藥物胸腺肽及保肝降酶藥物（如復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽等）；積極改善低蛋白血癥（如輸注新鮮冰凍血漿或人血白蛋白），采用止血敏、維生素K1等預(yù)防出血；糾正酸堿、水電解質(zhì)失衡，大便不通暢者行乳果糖灌腸，積極預(yù)防肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生，感染者行抗生素抗感染治療。對照組在此基礎(chǔ)上予以單純血漿置換治療，治療前局麻下股靜脈穿刺置管，行股靜脈單針雙腔導(dǎo)管留置，用適量肝素及生理鹽水沖洗管道，使管道內(nèi)氣體被排除，達到肝素化，積極預(yù)防過敏反應(yīng)（常規(guī)應(yīng)用10%葡萄糖酸鈣靜脈注射液、地塞米松）。采用血液凈化裝置（KM-9000型，日本川澄公司）、Evacure-4A膜型血漿分離器，血漿置換2500mL/次，血流速度90～120mL/min，血漿分離速度25～28mL/min，以4%人血白蛋白林格液500mL、新鮮冰凍血漿2000mL為補充液，體外肝素化抗凝。共治療39例次，平均治療次數(shù)為1.54次。觀察組實施雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療，先用Evacure-4A膜型血漿分離器串聯(lián)兩個吸附柱，行雙重血漿吸附，血漿治療量6L后采用單血泵回收吸附柱中血漿，留下Evacure-4A膜型血漿分離器，繼續(xù)行等量血漿置換治療，方法同對照組一致。共治療40例次，平均治療次數(shù)為1.57次。

表1 兩組一般資料比較（n（%）

1.2.2 檢測方法分別于治療前及治療12周后采集血液標(biāo)本，運用全自動生化分析儀（AU2700型，日本Olympus公司）測定血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血鉀、血鈉、血肌酐，試劑盒均由上海語純生物科技有限公司提供；采用血凝儀（ACL7000型，美國貝克曼公司）及配套試劑，測定凝血酶原活動度；以全自動血細胞分析儀（CoulterJT-IR型，美國Coulter公司）及配套試劑，測定血小板計數(shù)、血紅蛋白。

1.2.3 觀察指標(biāo)觀察兩組不同臨床分期慢加急性肝衰竭患者4周好轉(zhuǎn)率、12周生存率。治療后4周好轉(zhuǎn)率判斷［3］：臨床癥狀（納差、乏力、出血傾向、腹脹等）及體征（腹水、黃疸等）好轉(zhuǎn)，肝性腦病基本消失；肝功能好轉(zhuǎn)，總膽紅素為正常值的5倍以下，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值低于1.6，或凝血酶原活動度在40%以上。同時，分析兩組治療前后凝血功能及肝功能指標(biāo)凝血酶原活動度、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸，比較兩組治療前后腎功能、電解質(zhì)、血細胞指標(biāo)肌酐、血鉀、血鈉、血小板計數(shù)、血紅蛋白，并于治療期間行血氧飽和度、血壓、心電監(jiān)護，監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，以百分率（%）表示計數(shù)資料，組間行χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5取校正卡方值；以mean±SD表示計量資料，組間行t值檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組早期慢加急性肝衰竭患者4周好轉(zhuǎn)率、12周生存率顯著高于對照組（P<0.05），中晚期慢加急性肝衰竭患者4周好轉(zhuǎn)率、12周生存率較對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后凝血功能及肝功能指標(biāo)比較兩組治療后凝血酶原活動度均顯著高于治療前（P<0.05），總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸均顯著低于治療前（P<0.05）；觀察組治療后凝血酶原活動度顯著高于對照組（P<0.05），總膽紅素、膽汁酸顯著低于對照組（P<0.05），谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后腎功能、電解質(zhì)、血細胞指標(biāo)比較兩組治療后血小板計數(shù)、血紅蛋白均顯著低于治療前（P<0.05），肌酐、血鉀、血鈉較治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后上述指標(biāo)較對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表3 兩組治療前后凝血功能及肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組治療前后腎功能、電解質(zhì)、血細胞指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，對照組有5例（20.00%）出現(xiàn)過敏反應(yīng)，觀察組有4例（16.00%）出現(xiàn)過敏反應(yīng)，均表現(xiàn)為口唇麻木、瘙癢、皮疹，經(jīng)靜脈推注葡萄糖酸鈣1g、予以地塞米松5mg及擴容治療后均糾正，未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

肝衰竭屬一組嚴(yán)重肝病癥候群，病因復(fù)雜（肝炎病毒最為常見），病情進展迅速，并發(fā)癥多，死亡率高，目前內(nèi)科綜合治療、肝移植、人工肝治療是其關(guān)鍵治療手段。既往報道稱常規(guī)內(nèi)科綜合治療方案特效藥物缺乏，短期內(nèi)肝功能難以有效緩解；肝移植手術(shù)費用昂貴，合適供體缺乏，術(shù)后需長期治療，臨床應(yīng)用受限；而人工肝治療是目前治療該病的重要手段，臨床應(yīng)用廣泛［4］。其中血漿置換屬非生物型人工肝技術(shù)，臨床應(yīng)用較多，能補充諸多生物活性物質(zhì)，有效清除肝衰竭毒素，但清除水溶性毒素效果欠佳，無法確切改善肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥。尤其是單純血漿置換治療，庫存血漿大量輸注可能致枸櫞酸鹽于患者體內(nèi)堆積，增加腦水腫、代謝性堿中毒發(fā)生風(fēng)險，且易發(fā)生過敏反應(yīng)。近幾年，組合型人工肝模式（如血漿置換聯(lián)合血漿吸附等）應(yīng)用廣泛，在提高臨床療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等方面具有重要作用。

雙重血漿分子吸附系統(tǒng)屬新型血漿吸附系統(tǒng)，有機結(jié)合特異性膽紅素吸附與廣譜血漿吸附，吸附毒素種類擴大，吸附能力顯著提高。但血漿吸附系統(tǒng)無法對有益物質(zhì)（如白蛋白、凝血因子等）進行補充，因吸附蛋白結(jié)合毒素能力提高，故體內(nèi)易損耗大量白蛋白，并吸附部分凝血因子。有報道稱雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置治療肝衰竭，可彌補各自不足，促使毒素清除率增加、不良反應(yīng)減少［5］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組早期慢加急性肝衰竭患者4周好轉(zhuǎn)率、12周生存率明顯高于對照組，提示雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療早期慢加急性肝衰竭療效確切，與張靜［6］等報道相似；但兩組中晚期慢加急性肝衰竭患者4周好轉(zhuǎn)率、12周生存率并無顯著變化，可能與樣本量偏小等因素有關(guān)。另外，本研究中，觀察組平均每例患者接受人工肝治療次數(shù)低于2次，筆者推測，頻率低、治療次數(shù)少可能與中晚期慢加急性肝衰竭患者治療效果欠佳有關(guān)。另外，肝衰竭進展至晚期，各種嚴(yán)重并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，大量壞死肝細胞修復(fù)難度大，內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂，影響肝細胞再生，不可逆性病理損傷形成，故聯(lián)合治療未顯示出明顯優(yōu)勢。

本研究顯示，觀察組治療后凝血酶原活動度明顯高于對照組，總膽紅素、膽汁酸明顯低于對照組，提示與單純血漿置換治療相比，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療能有效清除慢加急性肝衰竭患者膽汁酸、總膽紅素，改善凝血酶原活動度，這與雙重血漿分子吸附系統(tǒng)中特異性膽紅素吸附技術(shù)有關(guān)。但雙重血漿分子吸附系統(tǒng)吸附膽汁酸、總膽紅素的同時，吸附內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，也會耗損有益物質(zhì)（如凝血因子、白蛋白等）。有報道稱先行血漿置換后雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療，其凝血酶原活動度改善率低于單純血漿置換，短期內(nèi)患者腹水、出血等并發(fā)癥風(fēng)險明顯增加［7］。筆者認為，本研究中，先雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療后行血漿置換治療，能提高雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療對膽紅素的高清除率，保留了血漿置換治療對凝血因子的補充。

本研究顯示，觀察組治療后血小板計數(shù)、血紅蛋白、肌酐、血鉀、血鈉及過敏反應(yīng)發(fā)生率較對照組并無明顯變化，提示雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療慢加急性肝衰竭安全性較好，與段志文［8］等報道相似。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療對慢加急性肝衰竭患者腎功能、電解質(zhì)并無明顯變化，但會降低血紅蛋白、血小板計數(shù)，多因二者均可能破壞血液有形成分，但血漿吸附可使血細胞破壞減少。本研究中，筆者認為，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)與血漿置換均會破壞血細胞，但兩者聯(lián)合存在疊加效應(yīng)，與肝素抗凝時間延長、吸附柱與分離器破壞血細胞有關(guān)。

與血漿置換治療相比，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合血漿置換治療早期慢加急性肝衰竭療效確切，對高膽汁酸血癥、高膽紅素血癥的清除能力明顯增加，血漿用量明顯減少，并能改善雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療對凝血功能的不良影響，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本文樣本量偏小，觀察時間較短，觀察指標(biāo)有限，未涉及血清炎性因子研究及雙重血漿分子吸附系統(tǒng)與血漿置換治療順利研究，遠期療效并不明確，有待今后進一步深入調(diào)查研究。