鄒 娟，周 璇，楊鳳雪

（四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸綜合科，成都 610041）

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是住院患者最常見的繼發(fā)感染性疾病之一，多以細(xì)菌性感染為主要類型，然而由于治療難度大且病原菌耐藥性強(qiáng)，不僅延長住院時間11.5～13.1d［1］，還可增加醫(yī)療費(fèi)用與患者所受痛苦，甚至導(dǎo)致其死亡。盡管各醫(yī)院HAP相關(guān)病原譜存在一定差異，但多以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌及肺炎克雷伯菌等為主［2］，臨床常于確診早期開展病原菌檢測并實施經(jīng)驗性的抗感染治療，隨后根據(jù)階段性療效與病原學(xué)測試結(jié)果進(jìn)行再評估與治療方案調(diào)整。針對存在耐藥菌種感染史、定植史等高危因素及重癥HAP患者，早期通過采取聯(lián)合抗感染方案受益已獲得廣泛認(rèn)可［3-5］，其中喹諾酮類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑或碳青霉烯類藥物方案已有較多研究表明療效顯著優(yōu)于單藥治療［6］，但兩種聯(lián)合方案之間仍缺乏前瞻性對照研究?；诖?，本研究旨在比較左氧氟沙星分別聯(lián)合頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉與比阿培南治療HAP的臨床療效與安全性差異，取得一定成果，現(xiàn)作如下報道。

1 資料與方法

1.1 對象選取2016年7月～2018年6月期間，于我院接受治療的124例HAP患者為研究對象，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組各62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)、X線胸片及病原學(xué)檢測結(jié)果均符合HAP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者［7］；入院時間≥48h后起病者；年齡為18～80歲者；知曉研究內(nèi)容并同意納入對應(yīng)分組者。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已存在感染或潛在感染者；病原學(xué)檢測結(jié)果為真菌性或病毒性HAP者；已接受相關(guān)抗感染或免疫調(diào)節(jié)藥物干預(yù)者；對研究內(nèi)藥物有過敏反應(yīng)者；伴隨肝、腎功能異常者；妊娠期或哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：病原學(xué)檢測出碳青霉烯類、頭孢菌素類耐藥菌株而需改變治療方案者。觀察組男性36例，女性26例；年齡為51～78歲，平均（65.37±4.48）歲；合并慢性支氣管疾病22例，合并慢性阻塞性肺疾病17例，合并糖尿病15例，合并冠心病23例。對照組男性33例，女性29例；年齡為49～79歲，平均（64.19±5.39）歲；合并慢性支氣管疾病24例，合并慢性阻塞性肺疾病16例，合并糖尿病14例，合并冠心病21例。兩組一般臨床資料比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組確診后均采取常規(guī)氣道分泌物引流、合理氧療、機(jī)械通氣、液體管理、血糖控制、營養(yǎng)支持等綜合輔助性治療措施，并采集呼吸道分泌物與血液標(biāo)本送病原學(xué)培養(yǎng)檢測，同時實施經(jīng)驗性抗感染治療，其中對照組給予鹽酸左氧氟沙星注射液（左克，生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.1g，國藥準(zhǔn)字H19990324）0.3g/次，qd+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（先舒，生產(chǎn)企業(yè)：蘇州東瑞制藥有限公司，規(guī)格0.5g頭孢哌酮+0.5g舒巴坦，國藥準(zhǔn)字H20013055）2.0g/次，bid；觀察組予以鹽酸左氧氟沙星注射液0.3g/次，qd+注射用比阿培南（天冊，生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.3g，國藥準(zhǔn)字H20080743）0.3g/次，bid；兩組治療3d后，根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果剔除抗感染用藥方案改變者，剩余患者于上述方案持續(xù)治療1周后，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測，治療過程中密切觀察患者臨床癥狀與體征變化情況，并針對出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)予以記錄或采取應(yīng)對措施。

1.2.2 指標(biāo)檢測方法于治療前及治療1周后，常規(guī)采集患者肘靜脈血樣，低溫下充分凝血并離心后提取上清，采用降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-6）對應(yīng)試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定其在血清中的濃度；令患者乳化吸入3%高滲鹽水，采集誘導(dǎo)痰液充分離心后提取上清，采用基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1（sTERM-1）、克拉氏細(xì)胞分泌蛋白（CC16）對應(yīng)試劑盒經(jīng)由ELISA測定其在誘導(dǎo)痰中的濃度。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與分析，分類變量以百分率表示，無序分類資料組間比較實施χ2檢驗；連續(xù)變量經(jīng)由Shapiro-Wilk W正態(tài)性檢驗確認(rèn)均近似服從于正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間同期比較實施獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間比較實施配對樣本t檢驗；所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，無特殊說明均以P<0.05代表檢驗結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清炎癥因子比較治療3d后，觀察組與對照組分別根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果修正用藥方案而剔除8例（12.90%）與3例（4.84%），組間剔除率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療1周后，兩組血清PCT、hsCRP、IL-6水平均較治療前有顯著下降，且觀察組明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清PCT、hsCRP、IL-6水平比較

2.2 誘導(dǎo)痰肺損傷標(biāo)志物比較治療1周后，兩組誘導(dǎo)痰MMP-9、sTERM-1水平均較治療前有顯著下降，且觀察組明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組誘導(dǎo)痰CC16水平均較治療前有顯著提升，且觀察組明顯高于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后誘導(dǎo)痰MMP-9、sTERM-1、CC16水平比較

2.3 臨床癥狀與體征緩解時間比較觀察組白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)時間、X線胸片恢復(fù)正常時間、病原學(xué)檢測轉(zhuǎn)陰時間、發(fā)熱消退時間、啰音緩解時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床癥狀與體征緩解時間比較

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療1周內(nèi)，兩組各項藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），由于上述不良反應(yīng)均較為輕微，未經(jīng)任何處理均自行緩解，見表4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

HAP早期經(jīng)驗性治療需盡量選取覆蓋可疑病原菌的廣譜抗生素，因此喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、碳青霉烯類及氨基糖苷類均是較為恰當(dāng)?shù)倪x擇。喹諾酮類藥物可通過抑制細(xì)菌DNA促旋酶活性，降低遺傳物質(zhì)復(fù)制效率而達(dá)到抗菌目的，其中左氧氟沙星作為第三代藥物，抗菌效率更高、抗菌譜更廣、耐藥率更低且生物利用度更為理想，可借助良好的組織細(xì)胞滲透性，于肺部組織達(dá)到3～4倍于血藥濃度的突出富集與病原菌清除效果［8］。本研究中，兩組治療后血清PCT、hsCRP、IL-6水平均有明顯降低，且觀察組降低幅度較大，這表明左氧氟沙星無論聯(lián)合頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉或是比阿培南，均可獲得顯著的炎癥控制效果，其中左氧氟沙星聯(lián)合比阿培南方案可能因早期覆蓋抗菌譜更廣，能有效消除病原菌及其引發(fā)炎癥反應(yīng)。已知hsCRP能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，是表征急性感染刺激嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)［9］；而IL-6則由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對中性粒細(xì)胞有較強(qiáng)趨化作用，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并激活各類炎性介質(zhì)［10］。相關(guān)學(xué)者表示，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁脂多糖及葡萄球菌莢膜成分等內(nèi)毒素是細(xì)菌感染導(dǎo)致人體大量分泌PCT的主要誘導(dǎo)物質(zhì)，已成為臨床預(yù)測患者預(yù)后的可靠指標(biāo)［11］，因此本研究所得結(jié)果可證實兩種藥物方案對HAP患者預(yù)后改善效果均屬良好。

頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉作為經(jīng)典的抗菌復(fù)方制劑，可借助舒巴坦的廣泛酶活性抑制功能，保護(hù)頭孢哌酮不被β-內(nèi)酰胺酶水解，維持其對病原菌細(xì)胞壁的合成抑制功能［12］，對增強(qiáng)耐藥菌殺滅作用有積極意義。本研究結(jié)果顯示，兩組經(jīng)過治療后誘導(dǎo)痰MMP-9、sTERM-1、CC16水平均得到顯著改善，且觀察組改善效果更佳，提示左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉或比阿培南均能通過有效清除HAP病原菌，以減少肺組織受損。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，痰液與肺泡灌洗液MMP-9水平上升是中性粒細(xì)胞大量聚集在肺部組織造成損害的主要表現(xiàn)［13］；sTERM-1則在巨噬細(xì)胞與成熟單核細(xì)胞表面表達(dá)，對放大局部炎癥反應(yīng)有利［14］。相關(guān)研究證實，CC16表達(dá)量通常取決于肺部非纖毛上皮細(xì)胞分泌活性，一旦克拉氏細(xì)胞受到損害，其合成水平可出現(xiàn)顯著降低，加之其本身可結(jié)合于磷脂酰膽堿與磷脂酰肌醇抑制磷脂酶A2的促炎活性［15］，故具備一定抗炎與免疫調(diào)節(jié)生物活性，亦能間接反映出肺部組織受炎癥損害的程度，因而本研究所得結(jié)論可證實左氧氟沙星聯(lián)合比阿培南能更大程度避免肺組織受到病原菌及其引發(fā)炎癥的損害，以期盡快獲得轉(zhuǎn)歸。

比阿培南作為新型碳青霉烯類藥物，與同類型亞胺培南相比，抗革蘭氏陽性菌活性更強(qiáng)，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)在C1位增加β甲基，對腎二氫肽酶-1（DHP-1）穩(wěn)定性極大增加［16］，因此可脫離脫氫肽酶抑制劑單獨(dú)用藥。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組各項藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見顯著差異，且觀察組臨床癥狀與體征緩解時間均短于對照組，這表明左氧氟沙星聯(lián)合比阿培南可更快促進(jìn)HAP病情控制，且并不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，究其原因可能與比阿培南C2位存在的三唑陽離子，不僅能避免腎毒性與中樞神經(jīng)毒性，還可增強(qiáng)其對菌體各層膜的穿透作用，故抗菌效率得以提高。王振紅等［17］認(rèn)為，針對以鮑曼不動桿菌感染為主的HAP患者，可適當(dāng)增加碳青霉烯類使用劑量并延長其滴注時間，以防其菌種具備多重耐藥性質(zhì)，有助于早期順利控制感染。

左氧氟沙星聯(lián)合比阿培南治療HAP可有效抑制其炎癥反應(yīng)與局部肺損傷，相比于聯(lián)合頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉可令其迅速轉(zhuǎn)歸，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險較低，有利于患者預(yù)后康復(fù)。