楊 凡，楊浩軍，金 瑤，龔 敏

（湖南師范大學(xué)附屬第二醫(yī)院，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二一醫(yī)院，長沙 410003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的、可防可治的慢性肺部疾病，主要表現(xiàn)為長期咳嗽、咳痰和（或）喘息，伴或不伴呼吸困難，與吸煙、大氣污染等有著直接又密切的關(guān)系。其特征是小氣道阻塞漸進(jìn)加重，出現(xiàn)肺氣腫，并伴有細(xì)胞炎癥和結(jié)構(gòu)重塑。目前普遍認(rèn)為COPD的發(fā)病可能與炎癥機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制等有關(guān)［1］，其中，有文獻(xiàn)表明，炎性介質(zhì)所介導(dǎo)的炎癥機(jī)制為最主要，且是肺功能下降的罪魁禍?zhǔn)祝?］。目前臨床中治療COPD 患者最廣泛的抗炎類藥物為糖皮質(zhì)激素，但長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、糖尿病、感染等不良反應(yīng)，因此臨床中對糖皮質(zhì)激素的攝入應(yīng)嚴(yán)格把控。他汀類藥物是臨床常用的一種降脂藥，目前廣泛用于高脂血癥和冠心病的治療，副作用小。近年來，國內(nèi)外很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有良好的抗炎作用，本實(shí)驗(yàn)通過觀察慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）患者應(yīng)用阿托伐他汀干預(yù)后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及肺功能的變化，探討他汀類藥物對AECOPD患者是否能起到減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善肺功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月～2019年09月湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的AECOPD并總膽固醇邊緣升高患者80例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為AECOPD，且肺功能均為Ⅱ級并合并高膽固醇血癥的患者（即吸入支氣管舒張劑后FEV1/ FVC<70%且50%≤FEV1%＜80%，且5.18mmol/L≦血清總膽固醇TC<6.19mmol/L）；②所有研究對象均同意參加本實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書。③3個(gè)月來未使用過糖皮質(zhì)激素、他汀類藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本品過敏者。②合并心、肝、腎等嚴(yán)重慢性疾病及惡性腫瘤者；存在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重血液病、自身免疫性疾??；其他引起肺功能下降的疾病，如哮喘、間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核、肺癌等；大量飲酒、手術(shù)、外傷等影響呼吸功能者等。③中途拒絕配合臨床試驗(yàn)及要求提早出院者。④病情加重需激素治療的患者。研究過程如出現(xiàn)加重致需要靜脈使用激素或患者拒絕復(fù)查或藥物過敏現(xiàn)象，立即終止研究。另外選取門診首次確診總膽固醇邊緣升高的患者40例（5.18mmol/L≦血清總膽固醇TC<6.19mmol/L），作為空白組（C組）。三組年齡、性別、病程、血清總膽固醇等一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性，見表 1。120 例研究對象中共有112例完成本研究。（其中A組36例，B組36例，C組40例）。

表1 三組一般資料

1.2 治療方法B組：采用AECOPD常規(guī)治療，包括抗感染治療；解痙平喘治療（噻托溴銨氣霧劑 18μg 吸入1/日；茶堿緩釋片 0.1g 口服 2/日）；控制性氧療，治療10天。A組：在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣分散片10mg 口服 每晚1次，治療10天。

1.3 標(biāo)本的采集及測定A、B組于治療前及治療10天后清晨空腹采靜脈血（4mL）、測肺功能；C 組于首診當(dāng)天清晨空腹采靜脈血（4mL）、測肺功能。血清于3000r/min常溫下離心20min，分離血清，按順序編號，置于-80℃冰箱保存，然后集中檢測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA 法）檢測TNF-α、CRP（詳細(xì)操作見試劑盒），F(xiàn)EV1、FEV1% 測定由我院呼吸內(nèi)科肺功能儀器（意大利 COSMED）完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用 SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布和方差時(shí)，多組間采用單因素方差分析（one-way ANOVA）及LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較、干預(yù)組及常規(guī)組的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、治療前后的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用單因素回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前血清TNF-α、CRP及肺功能FEV1、FEV1%的比較A、B兩組治療前TNF-α、CRP均高于C組，F(xiàn)EV1、FEV1% 明顯低于C 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。A、B兩組治療前TNF-α、CRP、FEV1、FEV1%差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 三組患者治療前血清TNF-α、CRP、FEV1、FEV1%的比較

2.2 A、B 組治療前后血清TNF-α、CRP的比較治療后A、B兩組血清TNF-α水平均較前降低（P<0.01），且A組下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療后A、B兩組血清CRP水平均較前降低（P<0.01），且A組下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 A、B 組治療前后血清TNF-α、CRP的比較

2.3 A、B 組治療前后FEV1、FEV1%的比較治療后A組、B組FEV1和FEV1%均較前改善（P<0.01）；A組改善程度與B組改善程度相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 4。

表4 A、B 組治療前后FEV1、FEV1%的比較

2.4 A、B 兩組患者治療前后血清TNF-α、CRP與肺功能FEV1、FEV1%的相關(guān)性分析在治療前后A、B組患者血清TNF-α、CRP與肺功能 FEV1、FEV1% 值均表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3 討論

COPD是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性肺部疾病，其炎癥機(jī)制的特征是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、炎癥因子、淋巴樣聚集物和CD8+T細(xì)胞的聚集［3］，在小氣道這一點(diǎn)表現(xiàn)尤為明顯，且炎癥程度隨著COPD的嚴(yán)重程度而增加。COPD患者體內(nèi)的巨噬細(xì)胞抗原提呈功能減弱，對有些病原體甚至不提呈，由此引起肺部的反復(fù)感染。巨噬細(xì)胞接觸病原體后，通過釋放的活性氧、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及脂質(zhì)相關(guān)介質(zhì)，如白三烯、前列腺素、細(xì)胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等［4］，吸引更多的炎性細(xì)胞前來，如中性粒細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，他們釋放更多的炎癥因子，造成炎癥的級聯(lián)放大反應(yīng)，對肺部組織造成嚴(yán)重?fù)p害，同時(shí)在慢阻肺患者體內(nèi)，清除壞死及凋亡細(xì)胞的能力減弱［5］，延長了炎癥時(shí)間，削弱了肺部免疫力。TNF-α是以上炎癥細(xì)胞分泌的眾多炎癥因子之一，在天然免疫、適應(yīng)性免疫、細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用［6］。CRP為局部或者全身炎性反應(yīng)非特異性的標(biāo)志物，在機(jī)體內(nèi)受到TNF-α與IL-6調(diào)節(jié)，在出現(xiàn)感染后，CRP在肝臟內(nèi)被快速合成，其血清水平會迅速上升。作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，CRP可監(jiān)測炎性反應(yīng)的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸，還可反映疾病病情嚴(yán)重程度和進(jìn)展?fàn)顩r，已在呼吸系統(tǒng)疾病診斷中廣泛使用［7］。劉彥坡［8］研究證實(shí)，COPD急性加重患者感染越嚴(yán)重，其血清CRP濃度也相應(yīng)越高，提示血清CRP濃度與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)。從以上試驗(yàn)結(jié)果可得知，AECOPD并總膽固醇邊緣升高患者體內(nèi)血清CRP、TNF-α水平較C組明顯升高，表明單純總膽固醇邊緣升高不合并其他炎癥時(shí)，對血清CRP及TNF-α水平影響較小。

他汀類藥物可以抑制膽固醇合成途徑中的限速酶（HMG-CoA還原酶），從而減少膽固醇的合成，同時(shí)增加低密度脂蛋白受體的數(shù)目和活性，使血清膽固醇的清除加快，從而顯著降低血清膽固醇的濃度，發(fā)揮降脂功效。他汀類抑制COPD炎癥反應(yīng)機(jī)制可從以下方面解釋：第一，他汀類藥物可以減少膽固醇和類異戊二烯的合成，其中膽固醇的減少可以減弱部分依靠膽固醇來合成炎性介質(zhì)的細(xì)胞的毒性和促炎活性；類異戊二烯的減少影響G蛋白偶聯(lián)受體的信號傳導(dǎo)，從而降低依靠該受體來完成生理作用的炎癥細(xì)胞的促炎活性［9］；第二，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類對血清TNF-α和CRP有著明顯的抑制作用［10］，而循環(huán)血液中的TNF-α和CRP的濃度與AECOPD 嚴(yán)重程度密切相關(guān)［11-12］；第三，他汀類藥物可以阻止中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞滲透，抑制血管壁炎性反應(yīng)，同時(shí)還可減弱人體免疫系統(tǒng)的抗原提呈作用，以免激活更多的炎癥細(xì)胞，從而減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生［13］。通過阿托伐他汀鈣片干預(yù)治療后A組患者血清TNF-α、CRP水平較B組下降更明顯，提示阿托伐他汀能降低AECOPD患者體內(nèi)TNF-α、CRP水平，減輕肺部炎癥反應(yīng)。

肺功能檢查是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EV1、FEV1%pred、FEV1/FVC 是診斷及評價(jià)COPD患者預(yù)后最重要的肺功能指標(biāo)［14］。已有研究表明，肺功能與炎癥因子存在明顯相關(guān)性，氣道炎癥加重最終導(dǎo)致FEV1%pred下降，炎癥因子的升高幅度和FEV1%pred的下降程度相關(guān)，可反映COPD患者病情嚴(yán)重程度［15］。通過大量閱讀文獻(xiàn)，我們推斷他汀類藥物可能通過抑制炎癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生、削弱炎性細(xì)胞滲透作用及減少血管內(nèi)活性氧自由基［16］］來延緩肺功能的下降。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀干預(yù)10天后A組患者肺功能與常規(guī)治療10天后B組肺功能改善程度相仿，這可能與治療時(shí)間較短相關(guān)，必要時(shí)可延長研究時(shí)間再來對比肺功能變化，以此探究長時(shí)間服用他汀類藥物是否能延緩肺功能的下降，從而間接達(dá)到保護(hù)肺功能的作用。

可見，阿托伐他汀能降低AECOPD患者血清TNF-α和CRP水平，且在延緩肺功能的下降方面可能起著積極作用，結(jié)合他汀類藥物具有降脂及保護(hù)血管的功效，我們認(rèn)為服用阿托伐他汀可做為COPD患者抗炎的一種輔助措施。