王 洋，秦 浩，史 蕾

（河北醫(yī)科大學附屬醫(yī)院/石家莊市第五醫(yī)院，石家莊 050021）

乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起免疫功能失調所致傳染性疾病，分可為急性乙肝和慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB），嚴重威脅人類生命健康［1-2］。CHB是我國多發(fā)的一種傳染性疾病，但由于發(fā)病隱匿且早期癥狀不典型導致其早期檢出率較低，閆會敏［3］等研究指出CHB是導致肝纖維化的主要原因，還可進展成為肝硬化甚至肝癌，全球每年約有60萬人死于肝癌、肝硬化等肝臟相關疾病。對CHB進行有效控制與治療是降低肝臟相關疾病病死率的重要措施之一，但是目前尚無治療CHB的特效藥物以及針對性措施［4］?，F(xiàn)有大量動物實驗發(fā)現(xiàn)，復方中藥軟肝化堅顆粒具有清熱、解毒、化瘀的作用，在阻斷和逆轉肝纖維化方面呈現(xiàn)獨特優(yōu)勢，能夠明顯緩解實驗動物的肝纖維化進展，防止其病情進一步惡化［5］。但現(xiàn)有研究關于軟肝化堅顆粒對CHB患者的研究報道甚少，本研究將其與具有阻斷HBV復制作用的替諾福韋聯(lián)合應用，對CHB患者進行治療，以期為CHB患者的臨床治療提供新的選擇，現(xiàn)將研究結果整理報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年2月～2018年12月在于我院感染科就診的CHB患者，總共80例，其中男44例，女36例；年齡范圍23～64歲，平均年齡（41.5±11.6）歲；病程1～7年，平均病程（4.2±2.3）年；代償期47例，失代償期33例。所有患者均對本研究知情同意。將所有患者隨機分為替諾福韋組（40例）與聯(lián)合組（40例），替諾福韋組和聯(lián)合組CHB患者的性別、年齡、病程、代償?shù)纫话阗Y料具有良好可比性（P>0.05）。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB的相關診斷標準，并經(jīng)影像學檢查和肝功能檢測確診［6］；乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，且均在半年以上；入組前1月內未服用保肝降酶藥物、干擾素、免疫調節(jié)或免疫抑制劑、核苷類藥物等影響研究指標的藥物。排除標準：①已接受肝移植者排除；②由藥物、酒精、人類免疫缺陷病毒和其他嗜肝病毒感染引起的肝炎以及肝占位性病變或肝膿腫者患者排除；③伴有精神性疾病、認知功能以及交流障礙、與本研究不配合、臨床資料不完整者排除；④嚴重臟器器質性病變者排除；⑤伴有肝臟或其他部位惡性腫瘤者排除；⑤有酗酒史者排除；⑥存在II期以上肝性腦病或肝腎綜合征者排除。

1.2 治療方法所有患者在入組后完善各項檢查，并根據(jù)患者病情給予常規(guī)保肝治療、飲食指導（減少飲食中的蛋白質，保證熱量和維生素等的供給，禁煙禁酒等）、臥床休息、免疫調節(jié)、維持水電解質平穩(wěn)等對癥支持治療。同時給予替諾福韋（韋瑞德）（富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，生產(chǎn)廠家：Patheon Inc，國藥準字：H20171313，規(guī)格：300mg*30片）進行治療，口服，300mg/d，1次/d。聯(lián)合組則在此基礎上加用石家莊市第五醫(yī)院制劑室生產(chǎn)的軟肝化堅顆粒（批號：090318，制劑注冊號：冀藥制字Z20051044），口服，15g/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療半年。

1.3 檢測方法與指標

1.3.1 肝功能指標采用全自動生化分析儀（型號：H7600，日本日立公司），按照使用說明書要求，對血清中丙氨酸氨基轉移酶（alanine amiotrans-ferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate amin-otransferase，AST）、谷氨酰轉肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平進行檢測以評價兩組患者的肝功能。

1.3.2 肝纖維化指標采用放射免疫法對兩組患者的透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（lami-nin，LN）、III 型前膠原（procollagen-III，PC-III）、IV 型膠原（collagen-IV，IV-C）水平進行檢測以評價兩組患者的肝纖維化程度（鄭州安圖生物工程股份有限公司）。

1.4 統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進行處理，計數(shù)資料以百分率（%）標示，采用 χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗和配對t進行檢驗。P<0.05差異具有顯著性。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組的顯效率為32.5%，顯著高于替諾福韋組的7.5%；聯(lián)合組總有效率為72.5%，顯著高于替諾福韋組的45.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 肝功能指標變化比較治療前比較，兩組ALT、AST、GGT和TBIL差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，替諾福韋組的ALT、AST、GGT和TBIL分別為（32.4±13.3）U/L、（33.9±11.5）U/L、（50.0±30.0）U/L 和（24.2±8.9）μmol/L，聯(lián)合組的ALT、AST、GGT和TBIL分別為（29.7±16.0）U/L、（30.1±7.8）U/L、（57.7±39.9）U/L 和（20.7±6.3）μmol/L，聯(lián)合組的ALT、AST和TBIL水平顯著低于聯(lián)合組，但聯(lián)合組的GGT水平高于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標變化比較

2.3 肝纖維化指標水平變化比較治療前比較，兩組HA、LN、PC-III和IVC差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組的HA、LN、PC-III和IVC分別為（149.8±121.5）μg/mL、（81.8±49.7）μg/mL、（10.7±3.1）μg/mL和（100.7±51.9）μg/mL，聯(lián)合組的HA水平顯著高于替諾福韋組，但聯(lián)合組的LN、PC-III和IVC水平低于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中肝纖維化指標水平比較

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國CHB患者約9300萬人，造成肝炎發(fā)生的主要因素為病毒性感染，其中HBV感染占多數(shù)［7］。CHB發(fā)病機制尚完全未明確，病理學檢查可見肝細胞出現(xiàn)不同程度的損傷和凋亡，多數(shù)學者認為，盡管HBV不會直接殺傷肝細胞，但其引起的長期炎癥刺激及肝臟自身組織的修復，是造成CHB患者出現(xiàn)肝損傷及纖維化的重要機制［8］。絕大多數(shù)CHB患者須長期、甚至終生采用抗病毒治療，延緩肝衰竭、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌等肝臟疾病的發(fā)生，來提高生存率。目前臨床抗病毒藥物以及肝臟疾病治療藥物眾多，使得HBV耐藥變異的復雜性也隨之增加，如何選擇治療藥物是當下研究的熱點之一［9-10］。隨著中醫(yī)學的不斷發(fā)展與完善，中西醫(yī)藥物結合治療肝臟疾病得到了越來越多人的認可［11］。本研究采用替諾福韋聯(lián)合軟肝化堅顆粒對CHB患者進行治療，發(fā)現(xiàn)其臨床療效較單獨使用抗病毒藥物替諾福韋更佳，聯(lián)合組的顯效率為32.5%，顯著高于替諾福韋組的7.5%；聯(lián)合組總有效率為72.5%，顯著高于替諾福韋組的45.0%，說明替諾福韋聯(lián)合軟肝化堅顆粒對CHB患者具有較好的臨床療效，通過對和各項指標的檢測推測與其可有效改善肝功能、抑制肝纖維化進程等密切相關。

CHB患者HBV持續(xù)感染所引起的免疫應答可介導肝細胞損傷，反復的炎癥反應使其肝細胞反復變性、壞死和再生，進而導致肝竇管內、腹腔內臟血管壓力不斷增高，機體循環(huán)血量減少，最終引起肝腎綜合征，肝功能失代償，加重機體代謝紊亂，血清ALT、AST和TBIL水平升高，容易引起黃疸、嚴重肝性腦病、感染及腹水等并發(fā)癥發(fā)生［12-13］。本研究結果顯示，治療后，聯(lián)合組的ALT、AST和TBIL水平顯著低于聯(lián)合組，但聯(lián)合組的GGT水平高于替諾福韋組，說明聯(lián)合組肝功能指標改善更加明顯。因于替諾福韋是一種新型核苷酸類抗病毒藥，本身具有很強的抗病毒作用，耐藥率低，進入體內后在酶的作用轉化為代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，活性較高，可競爭性的與天然脫氧核糖底物結合，通過抑制病毒聚合酶而阻斷HBV的復制［14-15］。但也不可排除部分病毒對其具有耐藥性的情況。軟肝化堅顆粒則是由丹參、當歸、水蛭等中藥成分組成的復方制劑，可以活血化瘀，改善微循環(huán)，進而減輕肝細胞損傷，改善肝功能，與替諾福韋聯(lián)合使用，在抑制病毒感染的基礎上，發(fā)揮肝保護作用，臨床療效顯著［16］。

CHB患者由于肝臟長期反復受到HBV感染，不僅破壞功能性肝組織，使得肝臟微循環(huán)出現(xiàn)紊亂，還廣泛存在殘存細胞結節(jié)再生等異常代謝，肝臟內部纖維結締組織增生，細胞外基質沉積形成纖維化和再生結節(jié)增生，容易出現(xiàn)肝纖維化，導致肝臟無法正常運行，加重CHB病情［17-18］。軟肝化堅顆粒為復方中藥，方中丹參、當歸、水蛭為君藥，三棱、莪術、黃芪等為臣藥，能夠多靶點聯(lián)合發(fā)揮作用。本研究替諾福韋抗病毒治療的基礎上聯(lián)合使用軟肝化堅顆粒，可提高其抗纖維化的療效。因中藥方中丹參、三棱、莪術為常用活血化瘀藥，可活血化瘀，改善肝臟微循環(huán)，降低轉化生長因子-β1等的表達，抑制肝星狀細胞增殖和活化，其中丹參還可發(fā)揮較好的抗炎作用，減輕病毒感染所致炎癥反應；當歸活血養(yǎng)血，可減少肝細胞損傷；水蛭可破血行瘀；而黃芪單用或與當歸使用可降低脂質過氧化反應，還可抑制肝星狀細胞I型膠原等的表達，不僅抑制肝纖維化的發(fā)生，還可修復肝細胞損傷。全方可活血化瘀、益氣健脾，扶助正氣，不僅有效控制了肝纖維化程度，還可較好的保護肝功能［19-21］。故而，治療后，聯(lián)合組的HA水平顯著高于替諾福韋組，但聯(lián)合組的LN、PC-III和IVC水平低于替諾福韋組，聯(lián)合組肝纖維化指標改善更佳。

可見，替諾福韋聯(lián)合軟肝化堅顆粒對CHB患者具有較好的臨床療效，可顯著改善患者的肝功能，控制肝纖維化進展，值得臨床進一步研究與應用。