佟 麗,黃麗萍,石曉霞,朱小艷

（1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院，陜西咸陽(yáng) 712000；2.咸陽(yáng)市中心血站，陜西咸陽(yáng) 712000)

自新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎，coronavirus disease 2019，COVID-19）發(fā)生以來(lái)，疫情迅速蔓延，截至2020年3月22日，全球已有約19.6萬(wàn)人被確診，累計(jì)死亡1.28 萬(wàn)例，這使得全球公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)處于高度的戒備狀態(tài)。鑒于COVID-19 的危害性大、傳染性強(qiáng)、且檢測(cè)效果欠佳等原因，使其防、控、治都面臨著很大的困難。目前已將該病作為急性呼吸道傳染病納入到《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，并按甲類(lèi)傳染病管理[1]。有相關(guān)資料顯示：COVID-19 患者多存在不同程度的凝血功能紊亂，尤其是凝血系統(tǒng)的活化，往往會(huì)造成纖溶系統(tǒng)的抑制，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated Intravascular coagulation，DIC）的發(fā)生。有調(diào)查指出，約有36%的COVID-19 患者可出現(xiàn)D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)的升高，且并發(fā)癥多，救治難度大，病死率高。因此，深入研究COVID-19 的凝血特點(diǎn)，特別是該病進(jìn)一步發(fā)展成為膿毒癥時(shí)的凝血變化，對(duì)阻止病情的惡化，提高治愈率，降低病死率有著重要意義。本文通過(guò)研究COVID-19 的致病機(jī)制和臨床特征，分析該病與膿毒癥的相關(guān)性，重點(diǎn)探討血栓彈力圖(thrombelastography，TEG) 在評(píng)價(jià)COVID-19 發(fā)生時(shí)的凝血變化，尤其是發(fā)生血栓及出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而為臨床治療提供參考。

1 新型冠狀病毒感染的致病機(jī)制

1.1 新型冠狀病毒病原學(xué)特征 COVID-19 主要是由新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）所引起的疾病，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)2019-nCoV為β 屬的新型冠狀病毒，是一種直徑約為60-140nm，有包膜且顆粒呈圓形或橢圓形的正鏈單股RNA 病毒，常為多形性[3]，其基因特點(diǎn)與蝙蝠SARS 樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）有高度親緣性，但與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSr-CoV）和中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERSr-CoV）有明顯區(qū)別[2]。

1.2 新型冠狀病毒的致病機(jī)制 目前關(guān)于COVID-19 的致病機(jī)制，仍存在爭(zhēng)議。但研究證明：該病可能與2019-nCoV 上的S 蛋白（棘突蛋白）和細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting Enzyme 2，ACE2）結(jié)合有關(guān)，當(dāng)病毒侵染宿主細(xì)胞，進(jìn)入機(jī)體后，不斷地進(jìn)行復(fù)制、擴(kuò)增、釋放，同時(shí)造成組織細(xì)胞的損傷和破壞，由于ACE2 主要表達(dá)在人體的肺泡上皮、小腸上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞上，因此被COVID-19 感染的人群常以肺臟損傷為主，并伴有全身多器官的損傷。此外，也有人認(rèn)為該病的機(jī)制可能與“過(guò)度炎癥反應(yīng)”和“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”有關(guān)，因?yàn)椴《拘苑窝自谶M(jìn)入加重期后，都會(huì)引起嚴(yán)重的肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。而ARDS 的本質(zhì)就是多種炎癥細(xì)胞（包括吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等釋放的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子）介導(dǎo)的肺臟炎癥反應(yīng)[4]，當(dāng)炎癥介質(zhì)釋放時(shí)，會(huì)增加肺微血管的通透性，使大量液體從肺泡內(nèi)滲出，最終導(dǎo)致肺水腫及透明膜形成。而膿毒癥主要也是由于感染因素，激活了體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及其他炎癥反應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)，而引起全身各系統(tǒng)、器官的廣泛損傷，這與COVID-19 的致病機(jī)制存在一定的相似性。另外，從COVID-19 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，我們也不難看出，COVID-19 重癥及危重型患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)更符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（sepsis3.0=Infection+SOFA ≥2），這與中華科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院唐寧的觀點(diǎn)一致。所以，我們不僅可以利用膿毒癥的凝血特點(diǎn)與COVID-19 的凝血結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，達(dá)到早監(jiān)測(cè)早干預(yù)的目的，降低血栓及出血的風(fēng)險(xiǎn)，防止病情進(jìn)一步惡化，更可以利用膿毒癥的一些特殊指標(biāo)，如白細(xì)胞介素 6（IL-6）和降鈣素原（PCT）對(duì)COVID-19 的嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 COVID-19 的臨床特征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)COVID-19的潛伏期為1 ～14 天，多為3 ～7 天，臨床上可分為輕型、普通型、重型和危重型，其中以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，重癥患者大多在1 周以后出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)或/和低氧血癥，危重型患者快速進(jìn)展為ARDS，膿毒癥休克，難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等，甚至危及生命[5]。由于APTT 與急性相反應(yīng)物質(zhì)（FVIII）的增加及凝血因子的消耗有關(guān)；D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）與炎癥及低氧血癥的嚴(yán)重程度有關(guān)；纖溶酶原（PLG）與患者凝血和纖溶狀態(tài)有關(guān)，因此，大多數(shù)COVID-19 感染者會(huì)出現(xiàn)凝血指標(biāo)的改變。曾有報(bào)道：在COVID-19 患者中，約有26.1%～32.0%的患者需要進(jìn)入ICU 進(jìn)行治療[6-7]，36.2%的感染者會(huì)出現(xiàn)血小板減少[8]。所以在《新型冠狀病毒肺炎診療方案的（試運(yùn)行第六版）》的診療標(biāo)準(zhǔn)中，也將凝血功能檢測(cè)作為患者住院期間常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。另外，凝血功能檢測(cè)也可以對(duì)危重患者靜脈血栓的形成起到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的作用。

3 血栓彈力圖檢測(cè)隨著COVID-19 病情的進(jìn)一步發(fā)展，炎癥反應(yīng)加劇了凝血功能的進(jìn)一步紊亂，造成凝血因子的大量激活與消耗，最終導(dǎo)致患者低凝。在用傳統(tǒng)的凝血篩查實(shí)驗(yàn)進(jìn)行診斷時(shí)，易受患者病情等因素的干擾，出現(xiàn)漏診或誤診的現(xiàn)象[9]，這可能與凝血四項(xiàng)檢測(cè)特點(diǎn)有關(guān)，即是利用血漿標(biāo)本，對(duì)凝血過(guò)程進(jìn)行分階段的檢測(cè)，進(jìn)而減弱了兩者的相關(guān)性，此外，傳統(tǒng)的凝血實(shí)驗(yàn)主要是反映凝血過(guò)程中的一個(gè)階段及片段，是凝血瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)中某一個(gè)部分，即內(nèi)源性或外源性凝血途徑或纖維蛋白溶解部分的情況，根本無(wú)法反映患者凝血功能的整體屬性。

血栓彈力圖(thrombelastography，TEG) 作為一種新型的凝血功能檢測(cè)工具，可以用圖形的方式從細(xì)胞水平反映凝血的全過(guò)程，包括從凝血因子的激活和纖維蛋白形成到血塊的溶解的整個(gè)過(guò)程，可以通過(guò)采集的全血，最大限度地模擬人體內(nèi)真實(shí)的凝血反應(yīng)過(guò)程，特別是隨著相關(guān)技術(shù)的提高，使血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性明顯升高，其中主要參數(shù)有：①R值:主要反映凝血因子功能;②K 值與α-Angle 角:主要反映纖維蛋白原水平和部分血小板功能;③MA:最大振幅，主要取決于血小板數(shù)量及功能狀態(tài)，而且血栓彈力圖的各參數(shù)之間也存在相關(guān)性，比如K 值是反映血凝塊形成的速度，K 時(shí)間的縮短主要受增加的纖維蛋白原水平和血小板功能的影響，而α-Angle 角是反映纖維蛋白原和血小板在血凝塊開(kāi)始形成時(shí)共同作用的結(jié)果，在低凝狀態(tài)時(shí) α-Angle 角度比K 值具有直觀性[10]。

圖1 血栓彈力圖

目前血栓彈力圖主要用于血栓性疾病（包括腎病綜合征、尿毒癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）、血小板異常性疾?。òㄔl(fā)性和繼發(fā)性血小板減少癥）、凝血因子缺陷性疾?。ㄑ巡☆?lèi)出血性疾?。┮约袄w溶亢進(jìn)性疾?。òㄔl(fā)性纖溶癥、繼發(fā)性纖溶）的鑒定，由此可見(jiàn)，血栓彈力圖比傳統(tǒng)的凝血篩查實(shí)驗(yàn)更能全面了解患者的凝血信息。

4 小結(jié)我們分別從COVID-19 和膿毒癥的致病機(jī)制與臨床診斷進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間是存在一定相關(guān)性的。因此，我們可以利用該病的凝血特點(diǎn)，通過(guò)血栓彈力圖對(duì)凝血的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，來(lái)推測(cè)COVID-19 的病情進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸，但由于目前缺少這方面的數(shù)據(jù)，所以只能進(jìn)行一些探討分析。