于永濤，丁新苑，云宗金

頸動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要和潛在的可預防病因之一，早期發(fā)現(xiàn)及評估頸動脈粥樣斑塊性質(zhì)對缺血性卒中的有效預防及干預起到至關(guān)重要的作用[1]。高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、飲酒等作為腦血管病的危險因素，臨床篩查發(fā)現(xiàn)這些病人常伴有頸動脈斑塊形成，但斑塊特征與這些危險因素的關(guān)系尚不完全明確。另外，從動脈粥樣硬化開始到斑塊的進展和隨后的破裂，炎癥在各個階段都起著重要作用[2]。C反應蛋白、白細胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，能夠在一定程度上預測頸動脈粥樣硬化的形成[3-4]。然而，這些炎癥指標臨床上通常很難獲得。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)作為一種近年來被發(fā)現(xiàn)的新型炎癥標志物之一，具有廉價和檢測等優(yōu)點，目前已被廣泛用于心腦血管疾病診斷、預后評估等研究中[5]。隨之發(fā)現(xiàn)，較高的NLR與缺血性卒中病人較大的梗死體積和較重的卒中嚴重程度有關(guān)，同時與靜脈溶栓及機械動脈取栓術(shù)后的轉(zhuǎn)歸以及卒中風險相關(guān)[6-7]。有學者[8]發(fā)現(xiàn)NLR與頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、癥狀性頸動脈狹窄程度密切相關(guān)。然而，目前關(guān)于NLR在頸動脈斑塊性質(zhì)的研究少見，因此，本研究采用回顧性病例對照研究方法，分析急性缺血性卒中病人頸動脈斑塊特征與危險因素相關(guān)性?，F(xiàn)作報道。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回歸性分析2018年10月至2019年10月在我科住院的急性缺血性卒中病人205例臨床資料，根據(jù)頸部血管超聲結(jié)果分為斑塊組(硬斑塊組、軟斑塊組、混合斑塊組)和非斑塊組。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標準，并經(jīng)CT和/或MRI證實。排除標準：(1)近期患有慢性感染性疾病或活動性風濕性疾??；(2)存在嚴重肝腎功能不全、腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；(3)正在服用免疫抑制劑；(4)臨床資料不全。所有病人在入院當日完成一般臨床資料收集，包括性別、年齡、血管危險因素(吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、既往卒中史、缺血性心臟病)。

1.2 實驗室檢查 入院次日清晨空腹抽取肘中靜脈血進行實驗室檢查，檢查指標包括血常規(guī)、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。

1.3 頸動脈血管超聲檢查 采用美國GE LoGIQ-7型多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8～12 MHz。病人取仰臥位，充分暴露頸部。探頭放于頸根處先作橫向掃查，顯示頸總動脈近心端、中部以及遠端橫切面，跨過頸動脈分叉處膨大管腔；分別顯示頸內(nèi)動脈和頸外動脈橫斷面；然后探頭從頸前側(cè)或頸后側(cè)方向，從頸根部以頸總動脈長軸作縱向掃查，越過頸動脈分叉處分別顯示頸內(nèi)動脈和頸外動脈長軸。掃查盡可能檢查至頸部最高點，觀察血管內(nèi)膜變化、層次結(jié)構(gòu)及周圍組織的關(guān)系，注意管腔有無斑塊以及斑塊形態(tài)，有無狹窄或閉塞以及管腔狹窄程度。根據(jù)斑塊形態(tài)和回聲特點分為：(1)軟斑塊(不穩(wěn)定斑塊)，斑塊內(nèi)表現(xiàn)為中低回聲，斑塊外形存在隆起性改；(2)硬斑塊(穩(wěn)定斑塊)，斑塊內(nèi)部表現(xiàn)為不規(guī)則強回聲，邊界清晰；(3)混合斑塊(不穩(wěn)定斑塊)，表面存在明顯缺損，內(nèi)部存在不均勻性回聲，也可表現(xiàn)為均勻低回聲。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用兩獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般資料和實驗室結(jié)果比較 斑塊組吸煙病人構(gòu)成比、內(nèi)膜厚度以及總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、白細胞、中性粒、NLR均顯著高于非斑塊組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 非斑塊組與斑塊組一般資料和基線資料比較

分組三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L) 血糖/(mmol/L)白細胞計數(shù)/(×109/L)中性粒細胞/(×109/L)淋巴細胞/(×109/L)內(nèi)膜厚度/mmNLR非斑塊組1.51±1.071.12±0.242.07±0.905.22±1.605.99±1.483.68±1.111.71±0.710.69±0.132.17±0.83斑塊組1.55±0.771.13±0.242.34±0.905.89±2.166.74±1.534.36±1.571.83±0.641.32±0.163.39±2.52t0.260.502.132.373.463.341.1813.214.15P>0.05>0.05<0.05<0.05<0.01<0.01>0.05<0.01<0.01

2.2 頸動脈粥樣斑塊相關(guān)因素多變量回歸分析 回歸分析顯示，內(nèi)膜厚度、血糖、白細胞、中性粒細胞、NLR是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.3 頸動脈粥樣斑塊性質(zhì)單因素分析 單因素分析顯示，硬斑塊組、混合斑組和軟斑組在性別、低密度脂蛋白、白細胞、中性粒、內(nèi)膜厚度、NLR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 斑塊相關(guān)因素多變量logistic回歸分析

3 討論

缺血性腦卒中的發(fā)生是以腦動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)。高脂血癥、血糖、吸煙、年齡等為常見的動脈粥樣硬化因素。本研究發(fā)現(xiàn)，斑塊組與非斑塊組吸煙病人構(gòu)成比、內(nèi)膜厚度以及總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖均存在顯著差異。慢性炎癥也是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要原因[9]。其中NLR是近年來發(fā)現(xiàn)的新興炎癥指標。作為一種組合型炎癥標志物，整合了兩種白細胞亞型的信息，較其他獨立的炎癥指標具有更高的臨床意義，同時相比其他炎癥指標更易獲取，目前已被廣泛應用于腫瘤、心腦血管疾病轉(zhuǎn)歸和預后評估方面[10]。MASSIOT等[11]對270例頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸內(nèi)動脈狹窄病人的臨床資料回顧性分析,研究顯示術(shù)前高NLR與癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄顯著相關(guān)。在癥狀性頸動脈狹窄時，NLR顯著升高，可作為頸動脈斑塊引起中度狹窄的卒中風險預測指標[12]。

表3 硬斑塊組、混合斑組和軟斑組人口統(tǒng)計學和基線資料比較

分組總膽固醇/(mmol/L)三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L)血糖/(mmol/L)白細胞/(×109)中性粒細胞/(×109)淋巴細胞/(×109/L)內(nèi)膜厚度/mmNLR硬斑塊組4.09±1.211.54±0.851.11±0.252.03±0.776.29±3.056.22±1.173.66±1.082.02±0.581.44±0.252.58±2.04混合斑組4.27±1.061.45±0.771.16±0.252.38±0.895.52±1.556.78±1.654.54±1.611.67±0.521.34±0.033.50±2.48軟斑組4.54±1.111.71±0.671.11±0.242.63±0.976.01±1.727.27±1.544.84±1.731.84±0.811.26±0.184.11±2.86F1.461.130.654.301.464.506.273.454.233.54P>0.05>0.05>0.05<0.05>0.05<0.05<0.01<0.05<0.05<0.05MS組內(nèi)1.2140.5770.0640.7733.3752.3952.2890.5070.0781.258

本研究顯示斑塊組NLR顯著高于非斑塊組，多變量回歸分析顯示NLR是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素，相關(guān)的機制可能是基于斑塊內(nèi)中性粒細胞的激活[13]，因此，中性粒細胞活化在穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊中起著關(guān)鍵作用，而應激誘導的淋巴細胞向淋巴器官的重新分布以及淋巴細胞凋亡都會導致淋巴細胞減少，從而反過來促進斑塊的形成[14]。另一個可能的機制，可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。中性粒細胞具有腎上腺素能受體，中性粒細胞的數(shù)量和功能受到交感神經(jīng)末梢的刺激[15]。淋巴細胞具有膽堿能受體，其數(shù)量和功能受副交感神經(jīng)末梢的刺激，NLR反映了交感神經(jīng)末梢和副交感神經(jīng)末梢活性的平衡，因此，自主神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)展和進展[16]。交感神經(jīng)張力增加與耗氧量增加和促炎細胞因子(如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-A)的產(chǎn)生呈正相關(guān)。這些細胞因子在通過阻斷一氧化氮合成和增強內(nèi)皮素-1釋放來調(diào)節(jié)血管張力的同時，也通過刺激平滑肌和間質(zhì)細胞增殖促進增殖性血管病變的發(fā)展，加速動脈粥樣硬化[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對頸動脈斑塊性質(zhì)進行單因素分析，NLR在硬斑塊組、混合斑組和軟斑組差異有統(tǒng)計學意義，表明NLR與斑塊性質(zhì)有關(guān)。斑塊由脂核及覆蓋其上的纖維帽組成，斑塊穩(wěn)定性取決于脂質(zhì)核心大小、纖維帽厚度以及斑塊表面的光滑性[18]。一般，硬斑由于發(fā)生纖維化和鈣化，因此比較穩(wěn)定而不易脫落，而軟斑及混合斑，在形態(tài)學上表現(xiàn)為較大的脂質(zhì)核心和較薄的纖維帽，受到血流沖擊后就越容易破裂出血或脫落，從而導致缺血性卒中。董智強等[19]對400例住院病人進行回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中組頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率顯著高于對照組，檢出斑塊多為不穩(wěn)定斑塊動脈斑塊，提示頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊是導致缺血性卒中。因此，早期識別頸動脈斑塊性質(zhì)對缺血性卒中的二級預防意義重大。中性粒細胞在動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用，并參與斑塊破裂及斑塊重塑過程，斑塊內(nèi)中性粒細胞數(shù)量與易破裂動脈粥樣硬化病變的組織病理學特征相關(guān)[20]。因此較高NLR一般提示斑塊的不穩(wěn)定性，檢測動脈粥樣硬化斑塊中的早期中性粒細胞浸潤可以預測斑塊破裂的風險。這也ROTZIUS等[21]研究結(jié)果一致。中性粒細胞計數(shù)升高可能是評估斑塊癥狀性質(zhì)的一個重要指標。因此，在無癥狀的頸動脈中動脈狹窄病人中，中性粒細胞計數(shù)增加的病人應在卒中方面進行更密切的監(jiān)測。

綜上所述，吸煙、高脂血癥、高血糖與頸動脈斑塊及性質(zhì)有關(guān)，同時作為新興的炎癥指標中性粒/淋巴細胞比值與頸動脈粥樣硬斑斑塊形成及斑塊性質(zhì)相關(guān)，較高的NLR在評估頸動脈粥樣斑塊中具有一定的臨床價值。