劉貞君

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性公共衛(wèi)生問題，據(jù)WHO報道，大約30%世界人口曾感染過HBV，其中慢性HBV感染者約達3.5億人，且每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌[1-2]。中國超過10%人群為HBV感染者，而HBV感染正是慢性肝病發(fā)生最常見的原因[3-4]。慢性HBV感染隨著病情進展可能發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)，甚至肝硬化(LC)、肝癌(HCC)，而肝纖維化是參與CHB向LC、HCC轉(zhuǎn)化的重要途徑。影響肝纖維化的因素除了病毒、環(huán)境、宿主基因等，代謝相關(guān)因素亦可能影響肝纖維化。另外，肝臟是血脂、血糖的重要的代謝器官，其病變可能影響血脂、血糖、尿酸(UA)的變化。近年來，關(guān)于血脂、血糖和UA對于慢性HBV感染者肝纖維化分期的影響的研究已取得一定的進展，但各研究報道結(jié)果不盡相同。本研究對慢性HBV感染者不同肝纖維化分期與血脂、血糖、UA水平相關(guān)性進行分析，旨在探討慢性HBV感染者的血脂、血糖和UA水平與肝纖維化的關(guān)系?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年3月安慶市立醫(yī)院感染性疾病科住院CHB病人169例，其中男120例，女49例，年齡(42.40±9.11)歲；HBeAg陽性68例，血清HBV DNA陽性151例。納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的標準；(2)均接受肝臟穿刺檢查，簽署知情同意書，且病例資料完整；(3)均未予以降酶及抗病毒治療。排除標準：(1)HBsAg和HBVDNA陰性病人；(2)合并丙型肝炎病毒、HIV感染；(3)合并酒精性肝病、血吸蟲病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆狀核變性、肝癌病人；(4)合并脂肪肝、糖尿病、心腦血管疾病及免疫系統(tǒng)疾病者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會同意。收集所有病人性別、年齡、身高、體質(zhì)量、飲酒史等信息，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2 指標檢測 所有病人于清晨空腹采集外周靜脈血，分別加入EDTA抗凝管、枸櫞酸鈉抗凝管和普通生化管，并檢測相關(guān)的實驗指標，于當日檢測完畢。血常規(guī)指標測定采用流式細胞技術(shù)，應(yīng)用血液細胞分析儀及配套試劑檢測。生化指標測定指標包括肝功能、腎功能、血脂、血糖，采用日立7600全自動生化分析儀(中生公司)檢測；凝血酶原時間(PT)采用日本SysmexCA-1500型全自動血凝儀。甲胎蛋白(AFP)采用雙抗體夾心法定量檢測，采用全自動免疫發(fā)光分析儀，試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所產(chǎn)品。乙肝兩對半檢測使用酶標儀和洗板機，以ELISA法測定，試劑由上海華生有限公司提供。HBV DNA定量檢測采用實時熒光定量PCR法，采用杭州博日熒光定量PCR儀(試劑由杭州艾康生物公司提供，檢測下限為500 copies/mL)。

1.3 血脂、血糖和尿酸異常判定標準 總膽固醇(CHO)≥5.18 mmol/L，三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L為水平升高；高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol/L為水平下降；低密度脂蛋白(LDL)>3.37 mmol/L為水平升高；載脂蛋白A(APOA)男<0.92 g/L，女<0.8 g/L為水平下降；載脂蛋白B(APOB)男>1.14 g/L，女>1.26 g/L為水平升高；空腹血糖(GLU)≥6.1 mmol/L為水平升高；UA男≥420 μmol/L,女≥360 μmol/L為水平升高[5-6]。

1.4 肝組織標本采集 經(jīng)病人及家屬同意后，排除相關(guān)禁忌，在B型超聲引導下行肝臟活組織穿刺檢查，采取一秒鐘負壓吸取肝組織法，肝組織標本長度>2 cm，每個標本匯管區(qū)數(shù)≥10個，吸取的肝組織立即置于體積分數(shù)為0．04的中性甲醛溶液內(nèi)固定，改良法脫水，包埋、切片，并分別行HE、Masson三色及網(wǎng)狀纖維染色，由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)生雙盲閱片，結(jié)果基本一致。肝組織纖維化分期(S)參照《病毒性肝炎防治方案》分為 S0～S4。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、 Spearman 相關(guān)分析、單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 病人的基線特征 169例CHB病人中，92例S分期S2的有77例，占比45.56%。對S分期S2的基線特征進行分析發(fā)現(xiàn)，S分期S2組病人(P<0.05～P<0.01)，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和PT低于S分期>S2組病人(P<0.05和P<0.01)，其他指標在2組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 不同纖維化分期CHB病人血脂、血糖、UA代謝異常發(fā)生情況比較 169例CHB病人中CHO、UA和HDL的總體異常發(fā)生率均為17.16%，TG和LDL的總體異常發(fā)生率均為10.65%，APOA的異常發(fā)生率為10.06%，GLU和APOB的異常發(fā)生率分別為4.73%和4.14%。S分期

2.3 肝纖維化影響因素分析 以肝纖維化分期為應(yīng)變量，以表1中指標為自變量進行多因素logistics回歸分析。結(jié)果顯示，AST、PT、LDL、APOA為CHB病人纖維化分期≥S2的獨立預測因素(P<0.05～P<0.01)。通過優(yōu)勢比可以看出AST和PT為CHB病人纖維化程度的危險因素，AST和PT越高，CHB病人纖維化程度越高(P<0.05和P<0.01)。LDL和APOA為CHB病人纖維化程度的保護因素，LDL和APOA越高，CHB病人纖維化程度越低(P<0.01和P<0.05)(見表3)。對不同纖維化分期CHB病人影響因素的多因素相關(guān)性分析顯示，PT與APOA、LDL的關(guān)系均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，PT與AST、纖維化分期呈正相關(guān)(P<0.01)(見表4)。

3 討論

CHB病人易發(fā)生各種代謝異常，尤其是HDL、UA和CHO異常發(fā)生率較高。纖維化分期

表1 不同肝纖維化分期 CHB 病人臨床特征的比較

表2 不同纖維化分期CHB病人血脂、血糖、UA代謝異常發(fā)生情況比較[ n；百分率(%)]

表3 不同肝纖維化分期CHB病人影響因素的logistics回歸分析

表4 不同纖維化分期CHB病人多因素分析危險因素的相關(guān)性(r)

肝臟是參與脂類合成、分解和代謝的重要器官。隨著肝纖維化程度的加重,肝臟不能酯化脂肪酸合成TG和膽固醇酯化所需的磷脂酰膽堿,膽固醇?；D(zhuǎn)移酶合成減少可導致血清TG和膽固醇水平降低,而肝臟合成APOA 異常和磷脂酰膽堿膽固醇?；D(zhuǎn)移酶減少,繼而導致HDL、LDL和APOA 含量降低[7]。肝臟功能受損時,羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶的合成量減少,導致CHO和TG水平降低[8]。

有文獻[9-11]研究顯示，CHB病人的血脂水平隨著纖維化分期水平的升高而降低，血脂降低可能提示較重的肝纖維化水平。隨著肝纖維化程度的加重,APOA 和HDL的變化最敏感,最先反映肝纖維化的嚴重程度,CHO和TG次之,最后才是LDL及APOB[12]。本研究顯示，隨著纖維化程度的加重，CHO、TG、LDL、APOB異常發(fā)生率有不同程度的降低；HDL、APOA異常率發(fā)生率有隨之增加，結(jié)果與文獻研究一致。同時，單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析顯示，LDL和APOA可能是CHB病人中、重度纖維化的預測因素。綜合上述分析結(jié)果，血脂各相關(guān)指標的檢測在慢性HBV感染者肝纖維化分期判斷方面具有明顯的臨床意義。

血糖代謝的重要器官之一就是肝臟，肝纖維化導致肝功能受損，可引起血糖代謝異常。有研究[10]報道，隨著肝纖維化程度的加重,CHB 病人GLU水平逐漸升高。本研究結(jié)果顯示,肝纖維化分期

UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物,為三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各種嘌呤氧化后生成的UA隨尿排出。有研究[10]報道，肝硬化失代償期病人血UA水平與肝功能損傷程度無明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，隨著纖維化程度的加重，UA異常發(fā)生率的變化不大，單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析顯示,UA并非CHB病人纖維化分期的預測因素。

綜上所述，慢性HBV感染者的血脂水平在一定程度上能反映肝纖維化嚴重程度，而血糖、UA水平對肝纖維化分期無明顯預測意義，故對于一些條件有限而不能行肝臟病理檢查的醫(yī)療單位需要常規(guī)監(jiān)測血脂水平，以早期發(fā)現(xiàn)及時干預，進而延緩慢性HBV感染者進入肝硬化階段，終提高病人生存率及生存質(zhì)量。