李華興 劉愛(ài)武 丘偉賢 康渭嵐 蘇國(guó)蘭 黃偉豪

(廣東省同江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)，佛山市 518054，電子郵箱：nbyfcdse@163.com)

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是多種腦血管疾病的根本病因，其可影響患者腦部血液供應(yīng)，進(jìn)而引起腦組織嚴(yán)重缺血或缺氧性壞死，患者典型癥狀表現(xiàn)為單側(cè)肢體麻木(或無(wú)力)、嚴(yán)重眩暈伴有嘔吐等[1-2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞主要與多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而由此引發(fā)的各類(lèi)腦血管病一般起病急驟，具有較高的致殘或致死風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分腦卒中患者伴隨著多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，且多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的臨床預(yù)后不良[6]。奧扎格雷是傳統(tǒng)的血小板聚集抑制性藥物，可以通過(guò)調(diào)節(jié)血栓烷A2和前列腺素表達(dá)來(lái)改善患者大腦微循環(huán)及能量代謝，從而減輕患者血管痙攣，臨床常用于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的治療。但是有研究發(fā)現(xiàn)，奧扎格雷半衰期較短，藥物會(huì)在24 h內(nèi)通過(guò)代謝排出體外，治療后部分顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者病情反復(fù)，而加大藥物使用劑量則會(huì)誘發(fā)皮下滲血等并發(fā)癥，不適用于重癥高血壓或其他出血傾向的患者[3，7]。有研究顯示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性緊密結(jié)合血小板膜上受體來(lái)提高單核吞噬細(xì)胞的吞噬能力，調(diào)節(jié)總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇水平，使受損的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)，增加血管通透性，從而發(fā)揮調(diào)血脂、降血壓、抗衰老的作用[8-9]。本研究探討銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合奧扎格雷治療多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月至2018年12月在我院治療的108例多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，同時(shí)參照北美頸動(dòng)脈狹窄試驗(yàn)法判定患者血管狹窄情況，同支顱內(nèi)動(dòng)脈有2個(gè)以上狹窄(或2支以上不同顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄)可以判定為多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄[10-11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：病情可控，預(yù)期生存期超過(guò)30 d；無(wú)藥物禁忌證或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；無(wú)吞咽困難，入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]評(píng)分低于20分；近30 d未使用活血化瘀的中藥或制劑；發(fā)病12 h內(nèi)入院治療，中途無(wú)轉(zhuǎn)院。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤、嚴(yán)重腦外傷、腦炎的患者；合并全身感染、肝腎功能異常的患者；接受過(guò)血管內(nèi)介入治療的患者；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組54例，兩組患者一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者均對(duì)本研究知情同意，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的基本情況比較

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予奧扎格雷(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H82571320)治療，用法：成人每次將50～70 mg藥物溶解于500 mL 5%葡萄糖溶液，連續(xù)靜脈滴注，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏二萜內(nèi)酯葡胺(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20150032)治療，用法：將1支銀杏二萜內(nèi)酯葡胺(25 mg)溶解于500 mL 0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈滴注，1次/d。兩組均以14 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)一氧化氮、內(nèi)皮素、脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶含量檢測(cè)。治療前、治療后30 d采集患者空腹靜脈血5 mL，檢測(cè)患者血漿一氧化氮和內(nèi)皮素水平、血清脂聯(lián)素和過(guò)氧化氫酶含量。血漿一氧化氮和內(nèi)皮素水平采用比色法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所(國(guó)藥準(zhǔn)字：H12015505)，血清脂聯(lián)素和過(guò)氧化氫酶水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心(國(guó)藥準(zhǔn)字：H15201253)。(2)NIHSS、患者自理能力評(píng)估量表(Barthel)評(píng)分。治療前、治療后30 d采用NIHSS評(píng)分評(píng)估患者腦部功能、Barthel評(píng)分評(píng)估患者生活自理能力，NIHSS得分越高表示患者腦部功能受損越嚴(yán)重，Barthel得分越高表示患者生活自理能力越強(qiáng)。(3)臨床療效。治療后30 d參照《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[12-13]評(píng)估患者療效。治愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前減少幅度超過(guò)91% ，病殘程度0級(jí)；顯效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前減少18%～45%，病殘程度1～3級(jí)；無(wú)效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分無(wú)變化甚至增加。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血漿內(nèi)皮素及一氧化氮水平比較 治療前，兩組患者血漿一氧化氮和內(nèi)皮素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者血漿一氧化氮水平高于治療前，血漿內(nèi)皮素水平低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血漿內(nèi)皮素及一氧化氮水平比較(x±s，μmol/L)

2.2 兩組患者治療前后血清脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶水平比較 治療前，兩組患者血清脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶水平比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后NIHSS及Barthel評(píng)分比較 治療前，兩組患者NIHSS及Barthel評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組；觀察組患者Barthel評(píng)分高于治療前(P<0.05)，但兩組Barthel評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS及Barthel評(píng)分比較(x±s，分)

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療后30 d,觀察組治愈19例(35.19%)，顯效12例(22.22%)，有效20例(37.04%)，無(wú)效3例(5.56%)；對(duì)照組治愈7例(12.96%)，顯效10例(18.52%)，有效27例(50.00%)，無(wú)效10例(18.52%)。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(z=-3.188，P=0.001)。

3 討 論

據(jù)估計(jì)，2010～2015年間我國(guó)老年人群中因多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄而導(dǎo)致腦梗死的患者超過(guò)325萬(wàn)[2]，患者持續(xù)存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄將會(huì)釋放大量氧自由基，導(dǎo)致神經(jīng)元或其他組織受到損害。隨著研究的深入，多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的“三高”(高發(fā)病、高致殘、高病死)特征日益受到關(guān)注[14-15]。同時(shí)，多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄雖然僅影響患者腦部血液供應(yīng)，但重癥患者可持續(xù)發(fā)生腦組織的缺血性壞死或軟化，進(jìn)而造成不可逆性損傷[16]。臨床主要采用以阿司匹林和氯吡格雷為代表的抗血小板藥物治療多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，但長(zhǎng)期用藥存在出血風(fēng)險(xiǎn)、藥物抵抗等不良反應(yīng)。

奧扎格雷是治療急性腦梗死的推薦藥物，其對(duì)腦部血管痙攣、血栓溶解均有較好的藥理作用，也常用于多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的治療，但是單一用藥療效不佳[17-18]。多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄在中醫(yī)上屬“中風(fēng)”范疇，主要因脈絡(luò)空虛、氣血逆亂、痰瘀互結(jié)而致病，病機(jī)為臟腑陰陽(yáng)失調(diào)或風(fēng)邪趁虛而入，采用中藥或中醫(yī)治療可以豁痰開(kāi)竅、祛瘀通絡(luò)[19]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是銀杏葉的有效提取物，其藥理活性較為廣泛，在活血化瘀、通絡(luò)止痛、斂肺平喘、化濁調(diào)脂等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。且銀杏二萜內(nèi)酯葡胺作為第4代新型的銀杏制劑，可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增殖來(lái)減少動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而降低斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[20]。同時(shí)，其包含的銀杏內(nèi)酯作為血小板拮抗劑還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，能顯著提高患者血管內(nèi)皮的抗氧化和自由基清除能力，主要表現(xiàn)為舒張因子一氧化氮水平升高和收縮因子內(nèi)皮素水平降低[20-21]。而人體微循環(huán)保有持久性的抗動(dòng)脈硬化能力，主要通過(guò)釋放一氧化氮來(lái)調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，其表達(dá)水平的高低一定程度上反映了患者局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)狀況及其他生物學(xué)效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血漿一氧化氮水平高于對(duì)照組，而血漿內(nèi)皮素水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示給予奧扎格雷、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合治療可以改善患者的內(nèi)皮功能。

患者內(nèi)皮功能與動(dòng)脈粥樣硬化呈現(xiàn)出明顯的正向關(guān)聯(lián)，盡可能恢復(fù)或糾正機(jī)體的興奮性、氧化應(yīng)激、離子失衡、炎癥和凋亡狀態(tài)，可以減少患者腦血管進(jìn)一步狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[21]。銀杏二萜內(nèi)酯主要成分有銀杏二萜內(nèi)酯A、銀杏二萜內(nèi)酯B、銀杏二萜內(nèi)酯K，有研究指出銀杏二萜內(nèi)酯K是已知天然產(chǎn)物中活性最強(qiáng)的血小板活化因子受體拮抗劑，具有較好的調(diào)脂功能[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清脂聯(lián)素、過(guò)氧化氫酶水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示奧扎格雷、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合治療可以改善患者血脂狀況及氧化應(yīng)激水平。但是本研究尚未對(duì)患者腦組織缺氧、鈣超載、血液黏度、興奮性氨基酸等特異性指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，聯(lián)合用藥的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel評(píng)分高于治療前、療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥可以改善患者的生活自理能力及神經(jīng)功能，且其改善神經(jīng)功能的作用優(yōu)于單純奧扎格雷治療。原因可能是聯(lián)合用藥可以進(jìn)一步促進(jìn)新生血管再生或旁側(cè)支血管循環(huán)的建立，從而控制局部病情的發(fā)展，提高療效，改善患者預(yù)后。

綜上所述，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合奧扎格雷治療多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者可以改善患者的神經(jīng)功能及內(nèi)皮功能，提高療效。但是本研究納入的病例數(shù)少、觀察時(shí)間短、觀察指標(biāo)有限，其長(zhǎng)期療效及安全性仍需通過(guò)大樣本研究驗(yàn)證，而藥物相互之間產(chǎn)生的效果為疊加效應(yīng)還是協(xié)同效應(yīng)，也需進(jìn)一步研究。