劉遠波 梁紅斌 曾明昊 陳 捷 黃一洪

(廣西岑溪市人民醫(yī)院1 重癥醫(yī)學科，2 內科，岑溪市 543200，電子郵箱：lyb9608@163.com)

膿毒癥合并多器官功能衰竭是重癥醫(yī)學的常見病例，而膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)占30%～50%，其病死率可高達70%，且存活者多伴有不同程度腎損傷[1]。目前臨床上常將連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)應用于膿毒癥合并AKI，其具有清除炎癥因子、改善電解質紊亂、穩(wěn)定內環(huán)境等重要作用，但應用不當也可加重病情[2]。血必凈注射液的成分提取自紅花、赤芍、川芎等中藥，具有抗炎、抗氧化、改善凝血功能、保護血管內皮等功效[3]。臨床上關于血必凈注射液聯(lián)合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者，其給藥劑量、次數(shù)、時機及其最終療效仍需進一步確證。本研究觀察血必凈注射液聯(lián)合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者的療效，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2019年10月我院收治的74例膿毒癥合并AKI患者為研究對象。所有患者符合膿毒癥診斷標準[1]：(1)具有原發(fā)感染灶的癥狀和體征；(2)具有全身炎癥反應綜合征的表現(xiàn)，即具有2項或2項以上下述臨床表現(xiàn)，包括體溫>38℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32 mmHg、 外周血白細胞計數(shù)>12×109/L或<4×109/L或未成熟細胞>10%；(3)具有膿毒癥進展后出現(xiàn)的休克及進行性多器官功能不全表現(xiàn)。所有患者符合AKI診斷標準[4]：48 h內血肌酐水平增加≥26.5 μmol/L，或7 d內血肌酐水平升高≥基線值水平的1.5倍；或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)達6 h。排除標準：(1)有慢性腎病史或腎移植史者；(2)合并腎小球腎炎或間質性腎炎；(3)存在自身免疫疾病；(4)6 個月內曾使用糖皮質激素或免疫抑制劑者。按照住院號的奇偶將患者分為觀察組和對照組，各37例。治療過程中，觀察組更改治療方案或轉院4例，死亡2例，最終入組31例；對照組更改治療方案或轉院1例，死亡3例，最終入組33例。兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 (1)對照組：在確診為膿毒癥合并AKI后即接受CRRT，儀器為Diapact 型床旁血透機和REF 7210657型濾器(均購于德國貝朗公司)。于股靜脈建立連續(xù)性靜脈-靜脈濾過治療體系，并給予抗感染、營養(yǎng)支持、穩(wěn)定環(huán)境、血糖、血壓等基礎治療。所有患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式，初始劑量為35～40 mL/(h·kg)，視血壓和升壓藥使用情況進行調整；治療時間為8～16 h，視使用的管路情況、復查血電解質、pH值和乳酸等結果情況進行調整。(2)觀察組：在對照組治療方案基礎上，將血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：Z20040033，10 mL/支)100 mL加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，3次/d，每次1 h滴完，連用7 d。

1.3 觀察指標 (1)于治療前(T0)和治療后第3天(T1)、第8天(T2)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者血漿白細胞介素(interleukin，IL)-18和胱抑素C，尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)和腎臟損傷分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號分別為201701231、201712035、201612052、201611075)；血肌酐和尿素氮均采用邁瑞B(yǎng)S-2000M全自動生化分析儀進行檢測；收集患者氧合指數(shù)、急性生理與慢性健康狀況評估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分等數(shù)據(jù)。(2)記錄兩組患者的總住院時間。觀察指標的正常值范圍參考《診斷學》(第8版)[5]或檢測試劑說明書：IL-18為8.2～24 ng/L；NGAL為0.9～100 ng/mL；KIM-1為8.4～5.9 ng/L；胱抑素C為≤1.03 mg/L；血肌酐為76～88.4 μmol/L；血尿素氮為3.2～7.1 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。偏態(tài)分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，同一時間點組間比較采用成組設計t檢驗，同一組內不同時間點比較采用配對t檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的腎功能指標比較 兩組的血肌酐、尿素氮、胱抑素C比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=4.708，P組間=0.019；F組間=4.194，P組間=0.024；F組間=4.920，P組間=0.017)；T2時點，觀察組的血肌酐、尿素氮、胱抑素C低于對照組(均P<0.05)。兩組的血肌酐、尿素氮、血胱抑素C、均有隨時間變化的趨勢(F時間=430.589、228.011、471.023，均P時間<0.001)；血肌酐、尿素氮、胱抑素C的分組與時間均存在交互作用(F交互=242.050，P交互<0.001；F交互=228.009，P交互<0.001；F交互=260.982，P交互<0.001)；T1時點，對照組血胱抑素C高于T0時點；T2時點，對照組血肌酐低于T1時點且血尿素氮、血胱抑素C均分別低于T0、T1時點，觀察組血肌酐、血尿素氮、血胱抑素C均分別低于T0、T1時點(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的腎功能指標比較

2.2 兩組患者的腎損傷標志物比較 兩組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1比較，差異均有統(tǒng)計學意義(F組別=5.876，P組別=0.009；F組別=3.972，P組別=0.028；F組別=4.494，P組別=0.021)；T2時點，觀察組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均低于對照組(均P<0.05)。兩組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均有隨時間變化的趨勢(F時間=674.503、484.904、496.676，均P時間<0.001)，且分組與時間存在交互作用(F交互=60.127、13.550、10.713，均P交互<0.001)。T1時點，對照組血IL-18和尿KIM-1水平均高于T0時點水平；T2時點，兩組血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1水平均分別低于T0、T1時點水平(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的腎損傷標志物比較(x±s)

2.3 兩組患者的預后指標比較 兩組的氧合指數(shù)和APACHEⅡ評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(F組別=11.314，P組別<0.001；F組別=9.634，P組別=0.002)；T2時點，觀察組氧合指數(shù)高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組(均P<0.05)。兩組的氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分均有隨時間變化的趨勢(F時間=8.375，P時間=0.005；F時間=56.102，P時間<0.001)，且APACHEⅡ評分的分組與時間存在交互作用(F交互=6.564，P交互=0.007)，而氧合指數(shù)的分組與時間無交互作用(F交互=1.636，P交互=0.203)。T2時點，兩組APACHEⅡ評分均低于T0、T1時點，觀察組氧合指數(shù)高于T0時點(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的預后指標比較(x±s)

2.4 兩組患者的總住院天數(shù)比較 觀察組總住院天數(shù)為11(9,16)d，對照組總住院天數(shù)為13.5(11,17)d，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(z=1.052，P=0.293)。

3 討 論

臨床上將CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者取得了一定的效果，但仍不能逆轉患者的腎損傷[6]。發(fā)生膿毒癥時，內毒素作用、炎癥瀑布、凝血功能紊亂、腎血管內皮損傷等均可導致患者腎功能受損[7]。血必凈注射液中的紅花黃色素A、阿魏酸、紅花苷、氧化芍藥苷等主要成分具有抗炎、抗氧化、保護血管內皮等作用，可降低機體內炎癥因子水平，減輕血管內皮損傷，從而發(fā)揮保護腎功能的作用[3，8-9]。血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C均是反映腎功能的重要指標。其中血胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，可在血液中穩(wěn)定表達，由腎小球濾過排出，腎小球病變可致其急劇升高，因此，其為腎功能的重要生物標志物[10]。本研究結果顯示，治療前兩組患者血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平均較正常值明顯升高，治療后均呈先升高后下降的趨勢，且治療后第8天觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)。這提示血必凈聯(lián)合CRRT可改善膿毒癥合并AKI患者的腎功能，且效用優(yōu)于單純CRRT。其原因可能是：在CRRT降低血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平的基礎上，血必凈通過抑制血小板的聚集及血栓形成，改善腎臟微循環(huán)；抑制中性粒細胞滲出及炎性細胞的聚集、減輕氧自由基對腎血管內皮細胞的損害；擴張血管及降低毛細血管的通透性，抑制炎性肉芽腫的形成，從而達到保護腎臟，減少肌酐、尿素氮和胱抑素C蓄積的效果[3]。

促炎-抗炎系統(tǒng)嚴重失衡被認為是膿毒癥合并AKI的關鍵機制，炎癥因子IL-18在膿毒癥合并AKI患者體內呈高表達，可致急性缺血性腎損傷，為膿毒癥合并AKI的常用標志物[11]。NGAL屬于脂質運載蛋白超家族成員的分泌蛋白，膿毒癥合并AKI時，大量炎癥因子可刺激腎小管上皮細胞高表達NGAL；KIM-1屬跨膜蛋白，在正常腎組織中呈低表達，但腎損傷時，KIM-1基因明顯呈高表達[11-12]。因此，NGAL和KIM-1均是腎損傷早期敏感的生物標志物。本研究結果顯示，治療前兩組患者血IL-18、尿NGAL和尿KIM-1水平均較正常值明顯升高，治療后均呈先升高后下降的趨勢，且治療后第8天觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)，提示血必凈聯(lián)合CRRT治療可減輕膿毒癥合并AKI患者的腎損傷，且效用優(yōu)于單純CRRT。這可能與血必凈具有抗炎、改善凝血功能及保護血管內皮作用有關：血必凈中洋川芎內酯、紅花黃色素A、氧化芍藥苷和苯甲酰芍藥苷可顯著抑制核因子κB活性，減少IL-18、IL-1β、腫瘤壞死因子α炎癥因子的表達；赤芍中的一些單萜苷類成分能夠顯著地抑制一氧化氮的產生，減少炎癥反應，并阻止一氧化氮引起的組織損傷[9，13-14]；紅花黃色素可抑制血小板聚集，延遲血栓形成，改善微循環(huán)[15]；阿魏酸亦可有效地抑制血小板釋放5-羥色胺，從而減少血小板聚集，選擇性地抑制血栓素合成酶活性，同時還可拮抗血栓素的作用[16]。

APACHEⅡ評分是評價危重癥患者病情的重要指標。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的APACHEⅡ評分均隨治療時間延長呈下降趨勢，且治療第8天觀察組評分低于對照組(P<0.05)，表明觀察組患者病情緩解更快；兩組患者的氧合指數(shù)均隨治療時間延長呈升高趨勢(P<0.05)，治療后第8天觀察組氧合指數(shù)均高于對照組，表明觀察組患者的肺功能改善程度更好。上述結果提示血必凈聯(lián)合CRRT治療可更好地改善膿毒癥合并AKI患者的預后。

綜上所述，與單純CRRT比較，血必凈聯(lián)合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者，可更有效地減輕患者腎損傷，改善腎功能及預后。本研究也存在一定局限性，如只觀察了單一劑量的血必凈治療效果，且治療時間較短；同時，本研究納入的樣本量也較少。血必凈生物活性成分較多，可從多方面發(fā)揮治療作用，要明確血必凈應用于膿毒癥合并AKI患者的實際療效，還需針對治療劑量和時間進行深入臨床研究。