王曉君 周曉陽 張烈民 夏劍清 王 平 侯 潔 吳文娜 薛 艷 徐志平

[1 湖北省婦女兒童醫(yī)院(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院)內(nèi)科，武漢市 430070，電子郵箱：xjwang1962@126.com；2 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北省武漢市 430060；3 湖北省武漢市中心醫(yī)院新洲區(qū)分院內(nèi)科，武漢市 430400]

國外孕婦原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)合并子癇前期、子癇的發(fā)病率為25%～30%，我國調(diào)查亦顯示EH孕婦發(fā)生子癇前期的可能性較正常孕婦明顯升高[1]。孕婦EH可致子宮血流量持續(xù)降低[2]，進而引起胎盤供血不足、胎兒缺血缺氧，嚴重威脅母嬰安全，應(yīng)及時給予正確處理，避免不良妊娠結(jié)局。根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[3]，在接受非藥物治療措施后，孕婦血壓仍≥150/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時應(yīng)開始藥物治療，臨床常首選單服鈣拮抗劑，然而其不良反應(yīng)較多而致其用藥依從性不高，治療效果欠佳。本研究分析小劑量拉貝洛爾片聯(lián)合硝苯地平片治療EH 1級孕婦的臨床效果及其對母嬰結(jié)局的影響，以探討EH孕婦合理、優(yōu)化聯(lián)合控壓方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入于2013年5月至2017年10月，在湖北省婦女兒童醫(yī)院及武漢市中心醫(yī)院新洲區(qū)分院就診的150例EH 1級孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均在此次孕前常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)血壓高，符合《妊娠期高血壓疾病血壓管理中國專家共識》[4]關(guān)于EH 1級的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)因計劃妊娠，只接受非藥物治療措施，未用降壓藥物；(3)經(jīng)有關(guān)實驗室檢查后進行臨床評估，未有明顯心、腦、腎、胎盤等靶器官受損。排除標(biāo)準(zhǔn)：任何原因所致的繼發(fā)性高血壓(包括妊娠高血壓綜合征)患者，以及合并心肌病、心臟瓣膜病、主動脈狹窄、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、外周血管疾病、相關(guān)慢性疾病(非過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、慢阻肺、風(fēng)濕免疫性疾病、糖尿病、慢性肝腎疾病、甲狀腺功能低下、胃腸高動力狀態(tài)或胃腸道梗阻)、中重度貧血、自身免疫性疾病、腦卒中、顱內(nèi)壓增高、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征及青光眼等患者；(3)近期參加過或正在參加其他藥物臨床試驗者、拒絕簽署知情同意書者。采用隨機數(shù)字表法，將150例孕婦分為拉貝洛爾+硝苯地平組(聯(lián)合組)75例、硝苯地平組75例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理并經(jīng)湖北省婦女兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 聯(lián)合組孕婦口服鹽酸拉貝洛爾片(商品名為迪賽諾，50 mg/片，江蘇迪賽諾制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H32026120)，50 mg/次，同時口服硝苯地平片(10 mg/片，廣東華南藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H44023986)，10 mg/次；兩藥均3次/d，餐后服用。 硝苯地平組孕婦單服硝苯地平片，服法同聯(lián)合組。兩組每周隨訪1次，如治療2周無效，則將硝苯地平劑量增加為15～20 mg/次，3次/d(日用量不超過60 mg)；如仍無效，則換用其他藥物。治療過程中，如發(fā)現(xiàn)患者血壓下降過快、過低，應(yīng)立即給予對癥處理，并停用該劑，或改用他藥。

1.3 孕婦血壓、母胎心率及藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測 于治療前及治療后第2、4周內(nèi)，測量孕婦的血壓值，同時監(jiān)測母胎心率。參照2011年版《中國血壓測量指南》[5]測量血壓。測壓前囑孕婦排空膀胱，臥床休息15 min；測時囑孕婦放松肌肉，呼吸自然，不屏氣，情緒穩(wěn)定。由同一醫(yī)師采用校正后的固定標(biāo)準(zhǔn)合格水銀柱(臺式)袖帶血壓計規(guī)范測量坐位、左側(cè)臥位(15°～30°)時的左、右上肢血壓(如雙側(cè)血壓一致，則此后只測右上肢，如不一致，則測血壓稍高一側(cè)上肢)；先進行側(cè)臥位測壓，完成后，轉(zhuǎn)為坐位1～5 min后測量坐位血壓。無論哪種體位，孕婦肱動脈必須與心臟處于同一水平面；血壓計袖帶置于上臂距肘部橫線上約3 cm，聽診法Korotkoff第1音代表收縮壓，Korotkoff第5音或第4音(變音點)代表舒張壓，每側(cè)連續(xù)測量3次(每次間隔3 min)，取平均值。當(dāng)日最終血壓值=(坐位血壓平均值+側(cè)臥位血壓平均值)/2，平均動脈壓=坐位舒張壓+1/3(坐位收縮壓-坐位舒張壓)。治療前后的血壓值均取非同日3次血壓均值。

1.4 療效評估 分別于治療后2周、4周進行療效評估。參照《高血壓》[6]關(guān)于降壓療效的評定標(biāo)準(zhǔn)及《中國高血壓防治指南2010》[3]進行療效評估：顯效指治療后舒張壓下降≥10 mmHg并降至80～90 mmHg，或舒張壓下降20 mmHg以上，或收縮壓下降30 mmHg以上并降至130～140 mmHg；有效指治療后舒張壓下降雖未達到10 mmHg但不超過100 mmHg，或收縮壓下降20～30 mmHg；無效指治療后血壓未達到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 其他觀察指標(biāo) (1)母嬰結(jié)局。包括孕婦發(fā)生子癇前期、胎盤早剝的情況，新生兒出生時胎齡、體重、出生后1 min Apgar評分，死胎及新生兒死亡、新生兒低血糖、胎兒畸形的發(fā)生情況。其中子癇前期診斷依據(jù)：孕20周后出現(xiàn)蛋白尿≥300 mg/24 h；孕20周后突然出現(xiàn)蛋白尿增加或血壓進一步增高或血小板減少。胎盤早剝診斷依據(jù)：發(fā)生陰道出血，或持續(xù)性腹痛伴或不伴陰道出血(包括內(nèi)出血)等，結(jié)合相應(yīng)的產(chǎn)檢及B超檢查結(jié)果診斷。(2)藥物不良反應(yīng)。治療期間觀察病情變化及藥物不良反應(yīng)，每周復(fù)查血脂、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能及心電圖，治療前及治療后4周行心臟B超檢查。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示， 兩組間比較采用t檢驗，多組間方差齊的計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，多組間方差不齊的計量資料采用方差不齊的方差分析及兩兩比較方法；計數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦一般資料及入組時心電圖的比較 兩組孕婦一般資料及入組時心電圖比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組孕婦一般情況及心電圖的比較

組別n入組時孕周分布[n(%)]10～12周13～14周15～16周17～18周室性早搏[n(%)]聯(lián)合組7510(13.3)18(24.0)32(42.7)15(20.0)10(13.3)硝苯地平組7511(14.7)19(25.3)29(38.7)16(21.3)9(12.0) t/χ2值0.2540.060P值0.9680.806

2.2 治療前后兩組孕婦血壓、心率與胎兒心率的比較 治療前，兩組孕婦血壓、心率與胎兒心率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后2、4周，兩組的血壓均較前降低，聯(lián)合組的孕婦心率與胎兒心率均降低，而硝苯地平組的均升高，且聯(lián)合組的血壓及心率均低于硝苯地平組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血壓、母胎心率變化(x±s)

續(xù)表2

組別胎兒心率(次/min)聯(lián)合組(n=75)硝苯地平組(n=75)t值 P值治療前160.5±15.2158.8±14.80.694 0.489治療后2周155.3±12.3?162.5±11.7? 3.673<0.001治療后4周152.2±10.2?164.8±10.9? 7.310<0.001 F值5.1445.036P值0.0380.041

2.3 兩組孕婦療效比較 治療后2周，聯(lián)合組未見無效病例，硝苯地平組有6例無效病例，且聯(lián)合組的顯效率、總有效率均高于硝苯地平組(χ2=16.968，P<0.001；χ2=6.250，P=0.012)。見表3。硝苯地平組6例無效患者于治療第3周開始口服硝苯地平15～20 mg/次，3次/d，其中3例的劑量達60 mg/d。治療4周后，聯(lián)合組顯效率100.0%；硝苯地平組中，顯效40例(53.3%)，有效34例(45.3%)，其中1例血壓曾降至82/60 mmHg，經(jīng)停藥后血壓回升，未做特殊處理;聯(lián)合組無心臟期前收縮患者，硝苯地平組房性早搏、室性早搏各2例；聯(lián)合組的顯效率仍高于硝苯地平組(χ2=5.652，P<0.001)。

表3 治療后2周兩組孕婦療效對比[n(%)]

2.4 兩組母嬰結(jié)局比較 聯(lián)合組均在預(yù)產(chǎn)期當(dāng)日或預(yù)產(chǎn)期后2 d，均行子宮下段剖宮順利分娩，胎盤自然娩出，手術(shù)順利。硝苯地平組合并子癇前期、胎盤早剝各2例，均及時終止妊娠，7例孕37～38周孕婦行剖宮產(chǎn);其余孕婦均經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩，且均未超過預(yù)產(chǎn)期。兩組無死胎及新生兒死亡，亦未見新生兒低血糖發(fā)生及胎兒畸形的病例。出院后定期內(nèi)科復(fù)診，所有患者均(包括母乳喂養(yǎng)者)仍堅持服藥；隨訪1年，患者血壓維持正常，母嬰均無不適。聯(lián)合組新生兒出生胎齡、體重、出生后1 min Apgar評分均高于硝苯地平組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組母嬰結(jié)局比較

2.5 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合組中，3例治療1周后出現(xiàn)乏力;1例出現(xiàn)頭暈、皮疹，但癥狀較輕，自行消失;1例出現(xiàn)短暫眩暈，未見直立性低血壓等。治療前后兩組患者的肝腎功能、血脂血糖、電解質(zhì)均無明顯變化，治療4周心臟B超示心功能正常。硝苯地平組中，1例出現(xiàn)低血壓，經(jīng)停藥后恢復(fù)正常，未做特殊處理；6例尿量增多，12例頭痛、頭暈伴面部潮紅、精神不振，均未影響正常治療。聯(lián)合組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%(5/75)，低于硝苯地平組的25.3%(19/75)(χ2=9.722，P=0.002)。

3 討 論

EH孕婦最常面臨的危險是并發(fā)子癇前期，其對母嬰威脅較大。與普通人群的高血壓不同，由于EH孕婦病理生理機制的特殊性以及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的匱乏，目前缺乏完善的治療策略[4]。降壓藥物的應(yīng)用仍是血壓控制達到管理范圍的基礎(chǔ)和必要條件[7]，但關(guān)于何時開始降壓可以獲益，以及能夠改善母嬰預(yù)后的目標(biāo)血壓值是多少，國內(nèi)外存在較大爭議[8]。在國內(nèi)，對于孕婦EH，在接受非藥物治療措施后血壓>150/100 mmHg時，可給予降壓藥物治療，且宜采用血壓控制管理范圍作為其血壓控制目標(biāo)值[9]。

拉貝洛爾是水楊酸氨衍生物，口服起效快(2 h達峰濃度)，半衰期為3.5～4.5 h，對α1、β腎上腺素能受體有競爭性拮抗作用，且無內(nèi)在擬交感活性，而具有膜穩(wěn)定作用。本研究采用小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平治療EH孕婦，結(jié)果顯示，在治療后2、4周，兩組患者的各項血壓值均較治療前降低，且聯(lián)合組的血壓值均低于硝苯地平組(均P<0.05)；同時，聯(lián)合組治療后2、4周的顯效率均高于硝苯地平組(均P<0.05)，第4周的顯效率達100%。這提示，相較于單純應(yīng)用硝苯地平治療，小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平對EH孕婦的降壓效果更好，可較快達到血壓控制管理范圍。拉貝洛爾可阻滯心臟β受體，使心排出量減少，機體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，外周血管阻力下降；同時其能阻滯血管α1 腎上腺素受體，可較快降壓，并能夠?qū)挂蜓堞履I上腺素受體能阻滯引起的外周阻力增加；其還能夠阻滯突觸前膜β受體，抑制、減少去甲腎上腺素、腎素釋放，降低血漿腎素及血管緊張素Ⅱ活性，并可阻斷中樞神經(jīng)內(nèi)β受體，抑制交感神經(jīng)中樞興奮性[10]，減少交感神經(jīng)纖維傳導(dǎo)作用；此外，其可阻斷血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細胞增殖以及血管緊張素Ⅰ受體刺激增加所導(dǎo)致的細胞凋亡，而減輕高血壓對血管內(nèi)皮的損傷，增加心鈉素和前列環(huán)素舒血管作用。因此，小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平的降壓效果更好、更快。

心率是人體四大指標(biāo)之一，近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，即使在正常范圍內(nèi)的心率加快，也會增加心血管病的發(fā)病率和死亡率[11]，故EH孕婦心率增加亦對降壓不利，但何范圍為最佳目標(biāo)心率值得探討。本研究中，治療后硝苯地平組患者心率較治療前升高，而聯(lián)合組患者的心率低于治療前水平及硝苯地平組(P<0.05)，且聯(lián)合組患者期前收縮現(xiàn)象均消失。這表明小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平在有效控制EH孕婦血壓的同時，可適當(dāng)降低心率，并有一定抗心律失常作用。硝苯地平為短效鈣通道阻滯劑，血管平滑肌舒張作用突出，血管選擇性強，降壓同時可致反射性交感神經(jīng)興奮，其潛在促尿鈉排泄作用可能刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，誘發(fā)負性鈉平衡，從而出現(xiàn)頭痛、面部潮紅、心動過速、水鈉潴留性水腫等不良反應(yīng)。而拉貝洛爾不影響心臟電生理，可增加心排出量，且高鈉攝入不影響降壓效果，并可抑制血管平滑肌增生、明顯舒張子宮平滑肌。可見，兩藥因機制不同，聯(lián)用后作用互補，并可抵消心動過速等不良反應(yīng)，故聯(lián)合應(yīng)用時療效更佳。此外，拉貝洛爾抑制期前收縮的作用可能與其具有β受體阻滯、無內(nèi)在擬交感活性、膜穩(wěn)定的作用有關(guān)。

此外，聯(lián)合組未發(fā)生子癇前期、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局，新生兒出生胎齡、體重、出生后1 min Apgar評分均高于硝苯地平組(P<0.05)，表明小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平不影響子宮胎盤血流量，在一定程度上能防止子癇前期的發(fā)生，可獲得更好的母嬰結(jié)局。此外，聯(lián)合組患者的糖脂代謝及心功能并未受到明顯影響，無低血壓等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性、耐受性均好。而硝苯地平片到達胃內(nèi)經(jīng)胃腸道吸收快而完全，起效快(20 min后出現(xiàn)降壓作用)、作用時間長(6～8 h)，半衰期為4～11 h，需每日多次用藥，且血壓波動大，使得給藥劑量不易控制，較易致低血壓發(fā)生[12]。本研究中硝苯地平組有1例患者出現(xiàn)低血壓而停藥，應(yīng)引起重視。

綜上所述，與單純應(yīng)用硝苯地平比較，小劑量拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平可提高EH孕婦1級的降壓療效，減少不良反應(yīng)，更好地改善母嬰結(jié)局。該給藥方案符合當(dāng)前合理、優(yōu)化聯(lián)合治療高血壓的理念[13]。然而，本研究存在一定的局限性：樣本偏少，且排除了糖尿病等病例，故降壓獲益僅限于EH孕婦，所得結(jié)論尚難推廣。大規(guī)模、設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗，以個體化原則為基礎(chǔ)，可進一步探討孕婦EH及其控壓策略與母嬰結(jié)局的關(guān)系、拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平治療孕婦EH最佳用藥時機、最佳組分劑量、最佳降壓后(設(shè)下限)的血壓控制管理范圍。今后可借鑒最新美國高血壓指南的理念，對孕婦在擬孕階段即開展血壓精細化管理，并以防止子癇前期發(fā)生和力爭最佳母胎預(yù)后為目標(biāo)，對每位EH孕婦“量身”定制最佳的、個體化的精準(zhǔn)控壓策略。