張方杰，劉瑞琪

(開封市人民醫(yī)院呼吸科，河南 開封 475000)

狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)系系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)較為常見的并發(fā)癥，由于補體系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫系統(tǒng)失調(diào)，進而出現(xiàn)腎功能障礙性疾病，患者以血尿及蛋白尿為主，隨著病情發(fā)展，可導(dǎo)致患者死亡[1]。由于該病具有病程長、易反復(fù)發(fā)作等原因，目前臨床上主要以糖皮質(zhì)激素治療為主，以延緩患者腎臟病變速度，但隨著糖皮質(zhì)激素給藥時間的延長，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫功能紊亂等癥狀，加重患者炎癥反應(yīng)，進而引起感染等并發(fā)癥[2]。蔣健等[3]指出，可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用其他類型的免疫抑制劑，對患者進行多靶點免疫抑制治療，改善治療效果，保證患者在治療過程中免疫學(xué)指標的穩(wěn)定。霉酚酸酯及他克莫司作為目前臨床常用的免疫抑制劑，臨床療效較好，本研究觀察了兩種藥物聯(lián)合治療LN患者的效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015年4月—2018年3月開封市人民醫(yī)院診治的78例LN患者，納入標準：①癥狀符合SLE相關(guān)標準[4]。②符合《狼瘡性腎炎診治循證指南(2016)》[5]中相關(guān)診斷。③SLE活動指數(shù)(SLEDAI)≥12分。④LN病理分型為Ⅲ～Ⅴ型。⑤入院時，伴有血尿或蛋白尿等癥狀。⑥對本次研究知情，并自愿參與。排除標準：①伴有其他類型腎臟疾病。②因其他原因?qū)е履I功能損傷。③伴有惡性腫瘤。④伴有狼瘡腦病、免疫系統(tǒng)功能異?；蛱悄虿〉葘Ρ敬窝芯看嬖谟绊憽＂輰Ρ狙芯恐兴盟幬锎嬖谶^敏史。⑥在治療期間，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高至正常值的5倍以上。⑦伴有認知功能異常或嚴重精神類疾病，難以配合治療及護理。本研究經(jīng)院倫理委員會批準。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各39例。2組患者性別、SLE病程、LN病程、LN分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對2組患者均行常規(guī)激素沖擊治療，即給予甲基強的松龍(上海通用藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H31021288，規(guī)格：1 mL:25 mg)，每日0.5 g，靜脈滴注，連續(xù)給藥3 d，同時給予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg×100 s)，每日60～80 mg，口服，連續(xù)給藥4周，之后按照每周5 mg劑量減少醋酸潑尼松片用量，誘導(dǎo)6個月后，將給藥劑量調(diào)整至每日10 mg，維持給藥，時間6個月。對照組在進行激素沖擊治療的同時，給予環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20084627，規(guī)格：5 mg×100 s)靜脈沖擊治療，根據(jù)患者體表面積，首次用量為0.75 g·m-2，后根據(jù)患者外周血檢測結(jié)果及對該藥物的耐受程度，將用量調(diào)整為0.5～1.0 g·m-2，給藥頻率為每月1次，連續(xù)給藥6個月，至維持期，給予患者環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022673，規(guī)格：50 mg)，2 mg·kg-1·d-1，口服。觀察組在進行激素沖擊治療的同時采用霉酚酸酯(上海熹垣生物科技有限公司，國藥準字H24021222，規(guī)格：50 mg)及他克莫司[Astellas Ireland Co.，Ltd.(愛爾蘭)公司，國藥準字H20150195，規(guī)格：5 mg×100 s]聯(lián)合治療，①誘導(dǎo)期:霉酚酸酯每日1 g，他克莫司每日4 mg，分2次服用，對體質(zhì)量<50 kg的患者，可按照常規(guī)用量的75%給藥。②維持期：霉酚酸酯每日0.75 g，他克莫司每日3 mg，分2次服用，對于在維持期內(nèi)癥狀完全緩解的患者，將給藥劑量降低至霉酚酸酯每日0.5 g，他克莫司每日2 mg。治療期間，對患者血藥濃度水平及血清肌酐(Scr)含量、肝功能、白細胞等相關(guān)指標進行檢測，同時對患者胃腸道反應(yīng)進行監(jiān)測，一旦出現(xiàn)異常情況，及時減藥或停藥處理，在患者相應(yīng)指標恢復(fù)正常水平后，再行治療。2組均連續(xù)用藥6個月，1個月為一個療程。

表1 2組患者基本資料比較

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 臨床療效 ①完全緩解：血尿、蛋白尿等癥狀完全消失，24 h尿蛋白定量值<0.5 g、血清白蛋白(Alb)>35 g/L、尿紅細胞計數(shù)及Scr水平恢復(fù)至正常范圍。②部分緩解：患者癥狀有所改善，且治療前24 h尿蛋白檢測結(jié)果為2.0～4.0 g，治療后降低至0.4～2.0 g，或治療前24 h尿蛋白檢測結(jié)果≥4.0 g，且治療后檢測值降低幅度>50%；且患者Alb≥30 g·L-1；Scr水平恢復(fù)正常。③無效：患者癥狀與治療前無顯著差異，24 h尿蛋白檢測結(jié)果>2.0 g，且治療后檢測值降低幅度<50%；Alb<30 g·L-1，或Scr水平顯著升高。緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2 免疫學(xué)指標 分別于治療前后，對患者抗核抗體(ANA)、雙鏈DNA(ds-DNA)陽性率進行檢測，同時檢測患者血清補體C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+及紅細胞沉降率(ESR)水平。具體檢測方法如下：2組分別于治療前及治療后運用真空采血試管采集患者靜脈血各5 mL。所得標本均送至實驗中心分離血清后進行酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測相關(guān)免疫指標。采用ELISA檢測血清中補體C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+水平。嚴格按照試劑盒操作要求操作：先獲取未標定抗體，再進行加樣、稀釋及加酶，最后洗滌并顯色，終止并測定吸光度(OD)值。按各檢測指標的試劑說明書，繪出各個指標的相應(yīng)標準曲線，再按曲線公式得出每個樣本相對應(yīng)的最后濃度數(shù)值。

1.2.2.3 活動指數(shù) 治療前后對2組患者進行SLEDAI積分評價[6]，總分0～15分。0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。評分越高，表明患者癥狀越嚴重。

2 結(jié)果

表2 2組治療效果比較[ n=39，n(%)]

2.2 2組患者治療前后免疫學(xué)指標比較 治療前，2組患者各免疫學(xué)指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組各免疫學(xué)指標均優(yōu)于對照組及治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患者治療前后活動指數(shù)比較 治療前，2組SLEDAI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者SLEDAI評分優(yōu)于對照組及治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者治療前后免疫學(xué)指標比較(n=39)

表4 2組患者治療前后SLEDAI評分比較分)

3 討論

目前，臨床上對LN的治療目的主要為延緩患者病情發(fā)展，避免腎功能的進一步損傷，進而改善患者生活質(zhì)量，且以往臨床治療常使用糖皮質(zhì)激素類藥物，即通過抑制炎性細胞的趨化及聚集反應(yīng)，降低白細胞、腫瘤壞死因子等炎性因子的產(chǎn)生，抑制機體補體激活作用[7]。但研究[8-9]表明，長期給予糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致患者免疫功能受到嚴重影響，還可導(dǎo)致細胞毒性的發(fā)生，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染、性腺抑制、腫瘤等并發(fā)癥，影響治療效果。本研究采取霉酚酸酯與他克莫司治療，其結(jié)果顯示，觀察組患者癥狀緩解率高于對照組，同時與常規(guī)治療比較，該方法有助于改善患者免疫學(xué)指標及活動指數(shù)。原因主要包括：①霉酚酸酯能夠通過降低T淋巴細胞及B淋巴細胞抗體的合成及黏附分子的表達水平[10]，抑制白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附作用，進而達到抗炎效果。②霉酚酸酯還能夠降低內(nèi)皮細胞的增殖水平，抑制腎小球增生性病變的出現(xiàn)[11]，進而改善患者血尿、蛋白尿等癥狀，同時，其還能夠負向調(diào)控患者抗體的產(chǎn)生，有助于抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。③他克莫司作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，能夠通過對鈣調(diào)磷酸酶產(chǎn)生抑制效果，抑制T細胞的活化程度，并通過降低IL-10的分泌，降低B細胞作用，從體液及細胞免疫兩種方式控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。④通過兩種藥物聯(lián)合使用，能夠在降低藥物使用劑量的同時，提高藥物作用，進而促進抗炎效果的提高，并避免患者因一種藥物使用劑量過多而引起并發(fā)癥。⑤由于LN患者普遍病程較長，且疾病對患者機體造成的影響較大，因此不良反應(yīng)的出現(xiàn)對患者健康水平及生命安全均具有重要影響。本研究中2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，與楊利娜[12]研究結(jié)果較為一致，表明該治療方法安全性較高。

綜上所述，對LN患者實施霉酚酸酯聯(lián)合他克莫司治療，能夠有效提高患者臨床效果，且對改善患者免疫學(xué)指標及活動指數(shù)具有重要意義。