徐彩霞，湯超華，俞 洋，黎潤(rùn)儀，鄧丹文，謝國(guó)軍

（廣東省佛山市第三人民醫(yī)院，廣東 佛山 528041*通信作者：徐彩霞，E-mail：13827799842@139.com）

廣泛性焦慮障礙（Generalized Anxiety Disorder，GAD）是一種高患病率、高復(fù)發(fā)性及高致殘性的疾病，以經(jīng)?；虺掷m(xù)的、全面的、無(wú)明確對(duì)象或固定內(nèi)容的緊張不安及過(guò)度焦慮感為特征。研究表明，認(rèn)知功能異常是GAD患者的一種特征性心理狀態(tài)，諸如注意、記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能障礙常常嚴(yán)重影響患者的工作及生活［1-4］。目前GAD的一線治療方法包括藥物治療和心理治療，臨床常用治療焦慮障礙的藥物主要為苯二氮?類藥物、5-HT1A受體部分激動(dòng)劑及部分抗抑郁藥，但約50%的患者在接受藥物治療后仍存在殘留癥狀［5］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種用于神經(jīng)精神疾病的新型物理治療方法，但目前關(guān)于高頻rTMS治療GAD的效果和對(duì)認(rèn)知功能的影響鮮有報(bào)道，尤其使用MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）評(píng)定 GAD患者認(rèn)知功能的研究更少。故本研究使用高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀治療GAD，并對(duì)其療效、安全性及對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

為2018年1月-2019年7月在佛山市第三人民醫(yī)院門(mén)診及住院治療的青年首發(fā)廣泛性焦慮障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）廣泛性焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評(píng)分≥14分，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）評(píng)分＜7分；③年齡18～45歲；④初中及以上受教育程度；⑤無(wú)酒精、藥物濫用；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期婦女；②頭顱內(nèi)有金屬的異物或顱內(nèi)血管有金屬支架植入者；③使用植入式電子裝置的患者；④顱內(nèi)壓明顯增高者；⑤合并癲癇或有癲癇家族史者；⑥患有腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾??；⑦有磁療不良反應(yīng)者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各45例。本研究通過(guò)佛山市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有被試對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 藥物治療方法

本研究為前瞻性單盲對(duì)照研究，兩組均給予度洛西汀（欣百達(dá)，H20150287，Eli Lilly and Company生產(chǎn)，30 mg×7片）口服，起始劑量30 mg/d，根據(jù)病情調(diào)整治療劑量，最大劑量為120 mg/d，調(diào)整間隔不短于1周，觀察4周?；颊呷绨橛兴哒系K，給予右佐匹克隆改善睡眠。

1.3 rTMS治療方法

研究組在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合高頻rTMS。儀器型號(hào)為英國(guó)Magstim公司的Magstim Rapid2。首先確定患者皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT），再確定刺激部位，采用臨床上最常用“5cm法”定位背外側(cè)前額葉，刺激靶點(diǎn)為右背外側(cè)前額葉；研究組rTMS頻率為10 Hz，選擇刺激強(qiáng)度為90%RMT，每次治療使用30個(gè)治療序列，每個(gè)序列連續(xù)刺激9秒，序列間隔51秒，刺激時(shí)線圈與頭皮平行，將線圈中心放在與右背外側(cè)前額葉相對(duì)應(yīng)的腦區(qū)并與頭皮相切。治療期間若出現(xiàn)副反應(yīng)不能耐受時(shí)，即終止。對(duì)照組接受偽經(jīng)顱磁刺激，患者置于相同的環(huán)境，給予同樣次數(shù)的聲音刺激，線圈不通電、不施加電流脈沖，不告知患者此為假刺激。兩組均每周治療3次，隔天1次，共治療4周。

1.4 評(píng)定工具

采用HAMA評(píng)定焦慮情況。HAMA采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，總評(píng)分＞14分為肯定有焦慮。根據(jù)HAMA評(píng)分減分率評(píng)定臨床療效：減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率＜75%為顯著進(jìn)步，25%≤減分率＜50%為進(jìn)步，減分率＜25%為無(wú)效?？傆行识x為減分率≥25%。HAMA評(píng)分減分率=（基線期評(píng)分-治療后4周末評(píng)分）/基線期評(píng)分×100%。分別在治療前及治療后第1、2、4周末進(jìn)行HAMA評(píng)定。

使用HAMD-17評(píng)定抑郁狀況，當(dāng)評(píng)分HAMD-17≥7分時(shí)表示合并抑郁，則不納入研究。

使用MCCB評(píng)定認(rèn)知功能，MCCB包括10個(gè)神經(jīng)心理分測(cè)驗(yàn)，分別測(cè)量7個(gè)心理維度：①信息處理速度（連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)）；②注意/警覺(jué)性（持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)-相同配對(duì)）；③工作記憶（空間廣度測(cè)驗(yàn)）；④詞語(yǔ)學(xué)習(xí)（霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版）；⑤視覺(jué)學(xué)習(xí)（簡(jiǎn)易視覺(jué)學(xué)習(xí)記憶測(cè)驗(yàn)修訂版）；⑥推理及問(wèn)題解決（神經(jīng)心理成套評(píng)估測(cè)驗(yàn)的迷宮測(cè)驗(yàn)）；⑦社會(huì)認(rèn)知（簡(jiǎn)易視覺(jué)學(xué)習(xí)記憶測(cè)驗(yàn)修訂版）。為排除不同年齡和受教育程度對(duì)MCCB評(píng)分的影響，將各分測(cè)驗(yàn)量表評(píng)分轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)的T分［6］。

1.5 評(píng)定方法

量表評(píng)定由經(jīng)過(guò)廣東省心理測(cè)量培訓(xùn)班培訓(xùn)的兩名心理測(cè)量師專職負(fù)責(zé)，并通過(guò)了一致性檢驗(yàn)（Kappa=0.86）。評(píng)定時(shí)間為每天15∶00-17∶00，在獨(dú)立、安靜、光線充足的測(cè)量室進(jìn)行，每名患者評(píng)定耗時(shí)約90 min。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，療效比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象一般情況

研究組45例，均為漢族，年齡18～45歲［（30.40±6.36）歲］，受教育年限（14.16±3.12）年，總病程（14.45±16.64）月；HAMD-17評(píng)分（4.74±2.02）分。

對(duì)照組45例，3例因?yàn)槭гL脫落，42例全部完成研究，均為漢族，年齡20～45歲［（29.55±5.71）歲］，受教育年限（13.11±3.58）年；總病程（14.68±15.72）月；HAMD-17評(píng)分（3.20±1.85）分。

2.2 兩組HAMA評(píng)分及療效比較

治療后各時(shí)點(diǎn)，兩組HAMA評(píng)分均較同組治療前低（P均＜0.01）。見(jiàn)表1。治療4周末，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（88.89%vs.73.81%，χ2=2.10，P=0.040）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組MCCB評(píng)分比較

治療前，兩組MCCB各認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療4周末，研究組詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、視覺(jué)學(xué)習(xí)、推理及問(wèn)題解決、社會(huì)認(rèn)知評(píng)分均高于基線期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），對(duì)照組推理及問(wèn)題解決、社會(huì)認(rèn)知評(píng)分均高于基線期（P＜0.05或0.01）。治療4周末，研究組推理及問(wèn)題解決、社會(huì)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05或0.01）。見(jiàn)表3。

表1 兩組HAMA評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組HAMA評(píng)分比較（±s，分）

注：HAMA，漢密爾頓焦慮量表；與同組治療前比較，aP＜0.01

HAMA評(píng)分治療2周末13.29±3.21a 14.89±4.16a-2.020 0.046組 別研究組（n=45）對(duì)照組（n=42）治療4周末10.19±2.95a 11.98±3.67a-2.510 0.010基線期21.23±2.38 21.95±2.01-1.320 0.130治療1周末16.01±3.95a 17.84±3.12a-2.350 0.020 t P

表2 治療4周末兩組臨床療效比較［n（%）］

表3 兩組MCCB評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組MCCB評(píng)分比較（±s，分）

注：MCCB，MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)；t1、P1，治療前兩組比較；t2、P2，治療4周末兩組比較；同組治療前后比較，aP＜0.05，bP＜0.01

MCCB評(píng)分組 別時(shí) 間基線期治療4周末基線期治療4周末信息處理速度42.13±9.98 45.13±7.46 41.89±8.89 44.66±6.58 0.120 0.910 0.150 0.880社會(huì)認(rèn)知40.86±7.25 43.58±4.27a 42.55±6.88 41.27±5.30a-1.010 0.320-2.240＜0.050研究組（n=45）對(duì)照組（n=42）t1 P1 t2 P2注意/警覺(jué)性45.81±6.15 47.01±5.85 43.89±6.15 44.28±6.27 1.350 0.170 1.330 0.190工作記憶42.96±8.26 44.78±7.19 43.89±7.94 43.96±8.16-0.530 0.590 0.510 0.620詞語(yǔ)學(xué)習(xí)39.14±7.48 41.86±8.14a 40.01±7.04 41.85±8.64-0.560 0.580 0.005 0.990視覺(jué)學(xué)習(xí)41.58±8.71 42.98±7.55a 40.25±7.57 41.68±6.08 0.760 0.450 0.880 0.340推理及問(wèn)題解決43.18±4.05 46.02±5.25b 41.61±5.13 43.14±5.44b 1.590 0.120-3.950＜0.010

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療4周后，研究組和對(duì)照組TESS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（2.48±0.86）分vs.（2.14±0.78）分，t=1.670，P=0.057］。研究組共13例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中頭暈頭痛5例、口干4例、嗜睡2例、便秘2例；對(duì)照組共9例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中頭暈頭痛2例、口干3例、嗜睡2例、便秘2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.640，P=0.420）。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀和偽刺激聯(lián)合度洛西汀均可改善青年首發(fā)GAD患者的焦慮癥狀，且高頻rTMS聯(lián)合度洛西汀對(duì)焦慮癥狀的改善效果更佳，治療后研究組有效率高于對(duì)照組，且能縮短藥物起效時(shí)間。Cui等［7］的一項(xiàng)Meta分析也表明，rTMS聯(lián)合藥物治療具有明顯的抗焦慮作用，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Dilkov等［8］采用背外側(cè)前額葉部位高頻（20 Hz）rTMS治療GAD，患者焦慮癥狀改善，認(rèn)為rTMS可能是藥物難治性GAD的治療選擇。rTMS對(duì)焦慮癥狀的改善作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)纖維的修復(fù)和神經(jīng)間質(zhì)中蛋白的合成，改善患者中樞神經(jīng)功能；②通過(guò)突觸或者神經(jīng)跳躍式傳導(dǎo)的改善作用，提高神經(jīng)傳遞的速度和頻率；③促進(jìn)GABA釋放，降低中樞神經(jīng)元活性，發(fā)揮抗焦慮作用［9］。

本研究中，治療4周末，研究組MCCB中推理及問(wèn)題解決、社會(huì)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)分均高于對(duì)照組，提示高頻rTMS可能有助于改善青年首發(fā)GAD患者的認(rèn)知功能。近年來(lái)，已有較多關(guān)于TMS對(duì)精神障礙患者認(rèn)知功能改善作用的研究報(bào)道［10-14］，主要集中于抑郁癥、精神分裂癥、輕度認(rèn)知障礙、癡呆以及注意力缺陷多動(dòng)障礙等所致的認(rèn)知功能缺陷，這些研究結(jié)果均顯示rTMS對(duì)改善認(rèn)知功能有效。目前，rTMS改善認(rèn)知功能的確切神經(jīng)機(jī)制尚未闡明，有研究表明對(duì)背外側(cè)前額葉進(jìn)行rTMS可能刺激并優(yōu)化大腦額頂網(wǎng)絡(luò)（FPN）內(nèi)楔前葉的活性，加強(qiáng)楔前葉與大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）之間的連結(jié)，從而改善注意力，進(jìn)而提高加工速度［15］。此外，rTMS可引起神經(jīng)遞質(zhì)及下游神經(jīng)化學(xué)信號(hào)級(jí)聯(lián)改變，同時(shí)提高腦組織腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善突觸連結(jié)及神經(jīng)元可塑性，也可能是認(rèn)知功能改善的原因之一［9］。

本研究尚存在一定的局限性。由于無(wú)法確保適當(dāng)?shù)拿し?，?duì)照組患者可能會(huì)意識(shí)到自己沒(méi)有得到高頻rTMS治療而產(chǎn)生潛在的安慰劑效應(yīng)，可能在一定程度上影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，未考慮右佐匹克隆對(duì)認(rèn)知的影響。在今后的研究中，應(yīng)根據(jù)以上不足之處對(duì)研究設(shè)計(jì)加以改進(jìn)，繼續(xù)深入研究以指導(dǎo)臨床工作。