師贊，薛雪，石盼盼，賀永艷，王曉林，呂淑蘭

絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度通常為2～3 mm，當≥5 mm時為子宮內(nèi)膜增厚，尤其當伴有不規(guī)則陰道出血等癥狀時，往往是子宮內(nèi)膜癌的典型臨床表現(xiàn)，應積極進行相關檢查明確有無子宮內(nèi)膜惡性病變。但對于絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚婦女，若按該標準進行處理，極易導致過度診治，因此本文針對這類人群進行醫(yī)療干預的子宮內(nèi)膜厚度閾值及評估進行綜述。

1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜的評估方法

1.1 經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）TVUS是評估子宮內(nèi)膜的首選工具，操作簡便，可初步判斷內(nèi)膜狀況。對于絕經(jīng)后無癥狀女性，TVUS的診斷效能不佳，無證據(jù)支持其對于該人群的必要性[1]。一項研究納入2 358例絕經(jīng)后無癥狀女性，276例子宮內(nèi)膜≥4 mm，陽性率為11.7%，其中僅8例（2.9%）確診子宮內(nèi)膜癌[2]。一篇納入32項研究共11 100例絕經(jīng)后無癥狀女性的Meta分析結果顯示，TVUS對子宮內(nèi)膜癌和癌前病變的陽性預測值（PPV）為 0～20%，陰性預測值（NPV）為 98%～100%[1]。TVUS對絕經(jīng)后無癥狀女性的陰性預測價值較高，但由于該人群患子宮內(nèi)膜癌和不典型增生的絕對風險極低，導致TVUS的陰性預測價值意義有限。

子宮內(nèi)膜息肉是絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚最常見的病理類型，TVUS對息肉的診斷效能差。單用TVUS診斷子宮內(nèi)膜息肉與宮腔鏡（hysteroscope，HS）診斷的一致率低于35%[3]。絕經(jīng)后伴有臨床癥狀是子宮內(nèi)膜息肉惡變的危險因素，一項研究對1 011例有子宮內(nèi)膜息肉女性進行評估，絕經(jīng)后伴陰道出血者非典型增生和癌變發(fā)生率為3.8%，絕經(jīng)后無癥狀者為1.9%[4]。

目前尚無有力證據(jù)支持絕經(jīng)后無癥狀人群進行TVUS可降低子宮內(nèi)膜癌的死亡率，并不建議TVUS應用于該人群的子宮內(nèi)膜癌篩查[5]。

1.2 宮腔聲學造影（sonohysterography） 宮腔聲學造影是指利用超聲引導，經(jīng)子宮頸注入造影劑進行宮腔檢查。臨床常用生理鹽水介導宮腔聲學造影（saline infusion sonohysterography，SIS），其在 TVUS的基礎上勾勒出宮腔結構及病灶輪廓，更清晰地反映宮腔狀態(tài)。SIS操作簡單，其爭議在于增加惡性腫瘤擴散的風險。

SIS相較于TVUS在內(nèi)膜病變的診斷上更有優(yōu)勢。2016年Jokubkiene等[6]開展了將SIS應用于評估TVUS提示子宮內(nèi)膜增厚的絕經(jīng)后無癥狀女性的臨床研究，采用TVUS初篩絕經(jīng)后無癥狀女性510例，其中62例提示子宮內(nèi)膜增厚（＞5 mm），49例進行SIS，32%（16/49）未檢出病灶，提示SIS能夠明顯降低TVUS的假陽性率。

1.3 子宮內(nèi)膜組織病理學 組織病理是子宮內(nèi)膜病變診斷的金標準。目前，子宮內(nèi)膜取樣最常見的臨床指征是異常子宮出血，但異常子宮出血有多種原因，其中明確有無子宮內(nèi)膜惡性病變尤為重要[7]。針對絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性進行組織學取樣的方法包括盲法內(nèi)膜取樣 [如分段診刮術（dilatation and curettage，D&C）、子宮內(nèi)膜活檢（endometrial biopsy，EB）]和可視下內(nèi)膜組織取樣（如 HS等）。

D&C這一有創(chuàng)操作因帶給患者的疼痛不易被接受，由于術前難以了解宮腔形態(tài)、內(nèi)膜病變范圍及程度，更無法進行病變的定位，漏診率高，對于子宮內(nèi)膜病變的診斷價值有限。絕經(jīng)后女性激素水平下降，子宮萎縮，肌層菲薄，操作中稍不謹慎即可能發(fā)生子宮穿孔甚至腹腔內(nèi)臟器穿孔，造成嚴重的并發(fā)癥。與D&C相比，EB具有微創(chuàng)、簡便、疼痛輕微、子宮穿孔發(fā)生率較低等優(yōu)勢，有取代D&C的趨勢，但EB無法檢測到息肉、肌瘤等情況[8]，且對局灶性病變的診斷有局限性。EB以Pipelle取樣器的應用最為廣泛。有研究表明，Pipelle的標本滿意度為73.9%～100%，診斷子宮內(nèi)膜病變的病理學準確性為62.0%～96.9%[9]。

HS可確定病灶位置、范圍，直視下定位取樣，使HS的準確性明顯高于盲法取樣。HS診斷子宮內(nèi)膜病變的診斷效能和準確性均較高。一項研究納入295例子宮內(nèi)膜厚度＞5 mm的絕經(jīng)后無癥狀女性，HS對正常子宮內(nèi)膜的敏感度、特異度、PPV和NPV分別為100%、98.6%、95.2%、100%；對子宮內(nèi)膜癌的敏感度、特異度、PPV和NPV分別為100%、99%、75%、100%[10]。HS與組織病理學具有高度一致性，可以準確診斷良性病變，并對可疑病變進行活檢，對于絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚是有效的檢查方法[11]。作為有創(chuàng)手術，HS并發(fā)癥多發(fā)生于宮頸擴張或腔鏡進入宮腔時，子宮穿孔、腸損傷等嚴重并發(fā)癥在絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群的發(fā)生率約為0.95%～13.6%，與診斷子宮內(nèi)膜惡變相當，術前須評估收益風險比[6]。

1.4 子宮內(nèi)膜細胞學檢查（endometrial cytology test，ECT） ECT是一種新型的子宮內(nèi)膜病理學檢查方法，取材極微創(chuàng)，使用采集器收集宮腔內(nèi)脫落細胞，結合液基薄層制片技術，最終進行細胞病理診斷。ECT易于操作、出血量少、幾乎無痛[12]。日本已將ECT用于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌篩查寫入《健康保健法》，其可早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌并有效延長生存期[13]。我國學者楊曦等[14]的研究也支持將ECT應用于絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性。目前國內(nèi)外的子宮內(nèi)膜細胞采集主要依靠吸引細胞病理學和刷細胞病理學兩類方法。吸引細胞病理學以負壓吸引術為代表，如Vabra吸引管，與Pipelle取樣器相比，其費用更高、疼痛感更強烈、標本滿意度稍差[11]。刷細胞病理學以Tao Brush和凈優(yōu)SAP-1子宮內(nèi)膜細胞采集器為代表。Tao Brush使用時不適感較輕微，無需麻醉，可在門診進行，接受度高。Del Priore等[15]研究表明，與最終的病理學診斷相比，Tao Brush的敏感度為95.5%，Pipelle的敏感度為86%。Tao Brush是最有前景的內(nèi)膜取樣裝置，但其成本高，取樣失敗的風險也較高（未生育女性為20%，已生育女性為8%）[11]。有研究認為，SAP-1子宮內(nèi)膜細胞采集器是子宮內(nèi)膜病變篩查的可靠方法，但缺乏足夠的臨床試驗支持其可行性[11]。2020年美國Yuan等[16]的一項回顧性研究中，有63名40歲以下女性通過宮頸巴氏涂片發(fā)現(xiàn)非典型子宮內(nèi)膜細胞，其中52名女性進行EB，最終發(fā)現(xiàn)5例非典型增生、4例子宮內(nèi)膜樣腺癌。

ECT可作為絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群組織病理學診斷的初篩，減少組織取樣的痛苦和風險，但大規(guī)模開展ECT仍需數(shù)據(jù)的支持。目前ECT的多數(shù)研究來自國外，我國制片、讀片等程序仍未完全成熟，但這無疑提供了一個更好的篩查思路。

2 絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理類型

一篇納入32項研究的Meta分析顯示，11 100名絕經(jīng)后無癥狀女性的平均內(nèi)膜厚度為2.9 mm，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為0.62%，子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生率為0.59%[1]。絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理診斷多為良性病變，以子宮內(nèi)膜息肉最為常見，相關研究見表1。

表1 絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理分類

3 絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚的病理內(nèi)膜厚度閾值

對絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性進行臨床干預的子宮內(nèi)膜厚度閾值并不統(tǒng)一，現(xiàn)有研究報道的范圍為4～15 mm。有研究報道絕經(jīng)后無癥狀女性內(nèi)膜厚度為15 mm時與有癥狀子宮內(nèi)膜為4 mm的內(nèi)膜惡變風險相當[24]。Franconeri等[25]的研究表明絕經(jīng)后無癥狀女性進行計算機斷層掃描時，子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm是子宮內(nèi)膜癌的預測指標。Li等[26]的研究認為內(nèi)膜厚度為12 mm時具有最佳的子宮內(nèi)膜惡性病變預測能力。Hefler等[27]包含900例的前瞻性研究建議將內(nèi)膜厚度閾值確定為10～12 mm，以區(qū)分“正常組織”和“病變組織”。Louie等[28]研究認為內(nèi)膜厚度≥14 mm時子宮內(nèi)膜不典型增生風險增加，≥15 mm時子宮內(nèi)膜癌風險增加。當?shù)陀诖碎撝禃r，子宮內(nèi)膜惡變風險無統(tǒng)計學意義。盡管子宮內(nèi)膜厚度＜15 mm時子宮內(nèi)膜惡變的總體風險較低，在11～15 mm之間仍可觀察到隨厚度增加內(nèi)膜惡變風險逐漸增加，見表2。

表2 絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚人群內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜惡變風險[28]

4 結語

隨著人們健康意識的增強和超聲技術的改進，越來越多的絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性被發(fā)現(xiàn)，但如何評估風險減少過度診斷和治療以及合適的子宮內(nèi)膜厚度的閾值等問題仍然存在很大爭議。TVUS是經(jīng)典的子宮內(nèi)膜評估方式，但是隨著檢查手段的發(fā)展，越來越多的新型檢查方法能夠有效彌補它的不足。對于絕經(jīng)后無癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性，TVUS所測的內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜惡性病變相關的證據(jù)不足，內(nèi)膜厚度也并不能作為進一步侵入性子宮內(nèi)膜病理檢查的依據(jù)。而SIS能夠更加清晰的顯示子宮內(nèi)膜的狀態(tài)，很好地彌補了TVUS的不足，但相對于TVUS，其臨床應用的風險仍稍有增加。對于絕經(jīng)后無癥狀女性，TVUS發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)異常病變時才考慮進一步行SIS，能有效減少有創(chuàng)檢查，同時可節(jié)省醫(yī)療資源。子宮內(nèi)膜組織病理學檢查是子宮內(nèi)膜病變診斷的金標準，但是作為低危人群的篩查手段，其增加患者的痛苦且浪費醫(yī)療資源，相較之下ECT因便捷、經(jīng)濟、快速等優(yōu)點，似乎是更有前景的篩查子宮內(nèi)膜病變的病理診斷方法。

現(xiàn)有研究表明，子宮內(nèi)膜厚度≥14～15 mm時才需要進一步進行子宮內(nèi)膜病理學檢查，然而已明確的是內(nèi)膜厚度≥11 mm時子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的風險即增加，因此強調(diào)當子宮內(nèi)膜厚度在11～14 mm之間時，臨床醫(yī)生在進行醫(yī)療決策時應參考患者的個人意愿，患者應在了解風險及收益之后，自行決定是否接受子宮內(nèi)膜病理學檢查。