何韻婷，王筱金，王炳順

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一種常見的產(chǎn)科疾病，影響2%～8%的妊娠女性[1]，是導(dǎo)致母體和新生兒死亡的主要原因之一[2]，與12%～16%的早產(chǎn)有關(guān)[3]。由于PE病因尚不明確，缺乏有效治療方法，為了防止PE導(dǎo)致的妊娠并發(fā)癥，需要根據(jù)病情及孕周及時(shí)終止妊娠，而由此引起的早產(chǎn)也會(huì)與多種并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局有關(guān)[4]。因此，對(duì)PE孕婦的早期識(shí)別尤為重要，篩選出PE高危人群后，及時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)。多項(xiàng)研究證明孕早期應(yīng)用阿司匹林對(duì)PE高危人群具有較好的干預(yù)效果，可降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。國內(nèi)外學(xué)者建立了多種PE預(yù)測(cè)模型，常見預(yù)測(cè)因素包括母體因素（maternal characteristics，MC）、遺傳學(xué)指標(biāo)、多普勒指標(biāo)和生物化學(xué)指標(biāo)等，但這些模型均存在不足之處，如何建立預(yù)測(cè)效果可靠的預(yù)測(cè)模型是該領(lǐng)域探討的焦點(diǎn)。本文旨在綜述國內(nèi)外PE孕早期預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展，解析目前預(yù)測(cè)方法的優(yōu)勢(shì)與不足，并提出預(yù)測(cè)模型本地化與改善預(yù)測(cè)效果的設(shè)想。

1 PE孕早期預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

PE的分類方式有以下兩種：早產(chǎn)型PE（＜37周分娩）和足月型PE（≥37周分娩）；早發(fā)型PE（＜34周發(fā)生）和晚發(fā)型PE（≥34周發(fā)生）。其中，針對(duì)早產(chǎn)型和早發(fā)型這兩類PE所建立的預(yù)測(cè)模型更為有效。MC常作為預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究（the Great Obstetrical Syndrome Study）采集了孕11～13周單胎妊娠初產(chǎn)婦的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、種族、慢性病史、吸煙史等MC，結(jié)果表明假陽性率（false positive rate，F(xiàn)PR）為10%時(shí)，預(yù)測(cè)模型僅能預(yù)測(cè)23%的PE和19%的早產(chǎn)型PE[7]。可見僅包含MC時(shí)預(yù)測(cè)效果較差，需要加入其他因素進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)以提升預(yù)測(cè)效果。以下將對(duì)不同預(yù)測(cè)因素的作用及相關(guān)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行匯總與評(píng)述。

1.1 平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP） MAP是指一個(gè)心動(dòng)周期中動(dòng)脈血壓的平均值，計(jì)算公式如下：平均動(dòng)脈壓=（收縮壓+2×舒張壓）/3，其作為一種臨床上易測(cè)量、易得到的指標(biāo)，常被納入為預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)因素之一，且多項(xiàng)研究表明其具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gasse等[8]以孕11～13周的MAP為預(yù)測(cè)因素建立模型，在FPR為10%時(shí)能夠檢出60%的早發(fā)型PE、48%的早產(chǎn)型PE和34%的足月型PE；再加入MC進(jìn)行預(yù)測(cè)，檢出率可分別上升至70%、55%和37%。Rocha等[9]通過孕11～13周的MAP預(yù)測(cè)早產(chǎn)型PE和所有PE，檢出率分別為43%和31%，若聯(lián)合MC則可上升至67%和44%。可見MAP是一種對(duì)于預(yù)測(cè)PE頗有價(jià)值的因素，并且其在臨床上易于測(cè)量，不應(yīng)忽視其在建立PE預(yù)測(cè)模型中的作用，可將MC和MAP結(jié)合作為孕早期PE預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)。

1.2 遺傳學(xué)標(biāo)記物 遺傳學(xué)標(biāo)記物如胎兒游離核酸（cell-free fetal DNA，cffDNA）等作為PE孕早期預(yù)測(cè)因素的價(jià)值被廣泛關(guān)注。Contro等[10]的系統(tǒng)性回顧研究利用其他研究原有的數(shù)據(jù)庫建立了模擬模型，結(jié)果顯示，10%FPR時(shí)，孕早期cffDNA預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的檢出率僅為18%，對(duì)所有類型PE的檢出率僅為20.5%；另一結(jié)果則顯示，10%FPR時(shí)，孕7～14周cffDNA預(yù)測(cè)所有PE的檢出率雖達(dá)到75%，然而該模型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)功效較低（β=38.5%）。受到關(guān)注的另一個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)記物是游離DNA（cell-free DNA，cfDNA），有研究結(jié)果顯示PE患者和健康孕婦的cfDNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。根據(jù)以上研究結(jié)果，提示這兩種遺傳學(xué)標(biāo)記物可能并不能較好地進(jìn)行PE的孕早期預(yù)測(cè)。

1.3 生物化學(xué)指標(biāo)

1.3.1 可溶性腫瘤壞死因子α受體1（the soluble receptor-1 of tumor necrosis factor-α，TNF-R1） E Holanda Moura 等[12]研究表明，10%FPR 時(shí)，TNF-R1預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的檢出率為33%，受試者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.782（95%CI：0.592～0.972）；預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的檢出率為20.9%，AUC為0.531（95%CI：0.428～0.635），可見其預(yù)測(cè)效果較為一般；當(dāng)TNF-R1與MC聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)，對(duì)早發(fā)型和晚發(fā)型PE的檢出率分別為33.3%和18.6%，預(yù)測(cè)效果并無改善，晚發(fā)型PE的檢出率反而下降。因此，目前研究結(jié)果提示TNF-R1未顯示良好的預(yù)測(cè)應(yīng)用前景。

1.3.2 妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A） Goetzinger等[13]的研究采用孕早期PAPP-A單獨(dú)預(yù)測(cè)PE的發(fā)生，10%FPR時(shí)可檢出 18%的 PE，AUC 為 0.64（95%CI：0.57～0.72）；若與MC聯(lián)合預(yù)測(cè)，檢出率上升至48%，AUC則達(dá)到 0.79（95%CI：0.72～0.86）。Yliniemi等[14]研究則表明，10%FPR時(shí)，孕早期PAPP-A單獨(dú)預(yù)測(cè)可檢出17%的早發(fā)型PE，與MC聯(lián)合預(yù)測(cè)則檢出率上升至23%，若再聯(lián)合視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）則檢出率上升至34%。由此可見，PAPP-A單獨(dú)預(yù)測(cè)效果一般，聯(lián)合預(yù)測(cè)效果雖有所提升，但作用有限。

1.3.3 胎盤蛋白13（placental protein 13，PP13） PP13是一種與胎盤侵襲有關(guān)的蛋白質(zhì)，亦可作為PE發(fā)展的母體血清標(biāo)記物。De Villiers等[15]研究于孕早期采用PP13預(yù)測(cè)重度PE的發(fā)生，10%FPR時(shí)重度PE的檢出率為26%；若將PP13分別與PAPP-A和游離瘦素指數(shù)（free leptin index，fLI）聯(lián)合，檢出率分別為28%和33%；三者聯(lián)合，檢出率上升至40%。由此可見，PP13預(yù)測(cè)PE的效果并不理想。

1.3.4 血管生成因子

1.3.4.1 胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF） Boutin等[16]的研究評(píng)估孕早期PlGF對(duì)PE的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示PlGF與MC聯(lián)合可提升模型的預(yù)測(cè)能力，能夠檢出55%的早產(chǎn)型PE和26%的足月型PE。Agarwal等[17]的研究探討了單獨(dú)采用PlGF、PlGF和MAP聯(lián)合以及PlGF、MAP和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（uterine artery pulsatility index，UtA-PI）聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果，10%FPR時(shí)，PE檢出率分別為51%、71%和86%。可見PlGF單獨(dú)預(yù)測(cè)PE具有一定效果，聯(lián)合其他因素建模預(yù)測(cè)則效果更佳。

1.3.4.2 可溶性Fms樣酪氨酸激酶1（soluble Fmslike tyrosine kinase-1，sFlt-1）/PlGF sFlt-1 與 PlGF同屬于血管生成因子，兩者的比值表現(xiàn)出了較好的預(yù)測(cè)作用。Black等[18]的研究表明，10%FPR時(shí)，sFlt-1/PlGF比值的中位數(shù)倍數(shù)（multiple of median，MoM）對(duì)早發(fā)型PE和早產(chǎn)型PE的檢出率分別為66.7%和25.0%，AUC分別為0.93和0.71。Agrawal等[19]納入15項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明sFlt-1/PlGF預(yù)測(cè)PE具有80%的敏感度和92%的特異度，陽性似然比和陰性似然比分別為10.5和0.22。

1.4 超聲指標(biāo) Sonek等[20]研究結(jié)果表明，在以孕早期MC和生物標(biāo)記物為基礎(chǔ)的預(yù)測(cè)模型上，再加入U(xiǎn)tA-PI作為預(yù)測(cè)因素，10%FPR時(shí)對(duì)早發(fā)型PE的檢出率并未上升，而對(duì)晚發(fā)型PE的檢出率反而下降；若再加入MAP和估計(jì)胎盤體積（estimated placental volume，EPV），對(duì)早產(chǎn)型PE的檢出率僅上升 8%。González-González等[21]單獨(dú)采用 UtA-PI、胎盤體積和胎盤血管指數(shù)預(yù)測(cè)PE，對(duì)早發(fā)型PE的檢出率分別為61.5%、38.5%和23.1%，而單獨(dú)預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE和所有PE的效果均較一般；若將UtA-PI、胎盤體積與MC和非整倍體胎兒孕早期篩查和生化參數(shù)（first-trimester screening for aneuploidy fetal and biochemical parameters，F(xiàn)TSA）聯(lián)合，則預(yù)測(cè)效果會(huì)有所提升，四者聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型、晚發(fā)型和所有PE的檢出率分別為84.6%、48.3%和49.3%，AUC分別為0.904、0.812 和 0.818。Prakansamut等[22]采用平均UtA-PI＞第95百分位預(yù)測(cè)PE，特異度為95.4%，敏感度僅為5.7%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為10.5%和91.5%。綜上，超聲指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)PE時(shí)效果一般，但與MC聯(lián)合后預(yù)測(cè)效果可改善。

1.5 多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型 在所有預(yù)測(cè)模型中，將MC、MAP、超聲指標(biāo)、生物化學(xué)指標(biāo)等因素聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測(cè)的模型效果最佳。Abdelaziz等[23]的研究結(jié)果表明，10%FPR時(shí)，孕早期MAP、UtA-PI和可溶性內(nèi)皮因子（soluble endoglin，sEng）聯(lián)合可分別預(yù)測(cè)出83.8%和80.8%的早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE，AUC分別為 0.860（95%CI：0.800～0.920）和 0.830（95%CI：0.740～0.900）。Akolekar等[24]采用孕早期 MAP、UtA-PI、PlGF和PAPP-A預(yù)測(cè)早發(fā)型PE，10%FPR時(shí)檢出率達(dá)到96.3%，預(yù)測(cè)所有PE時(shí)的檢出率為54%。Crovetto等[25]的研究結(jié)果表明，MC、MAP、UtA-PI、PlGF 和sFlt-1聯(lián)合預(yù)測(cè)效果最佳，10%FPR時(shí)對(duì)早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE的檢出率分別為91.2%和76.4%，AUC分別為 0.978（95%CI：0.966～0.990）和 0.871（95%CI：0.841～0.902）。Zhang等[26]采用先驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)（由5種MC的似然比綜合計(jì)算得出，包括BMI、種族、胎數(shù)、PE史和慢性高血壓史）、MAP、PlGF和PAPP-A建立預(yù)測(cè)模型，10%FPR時(shí)對(duì)早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE的檢出率分別為87.5%和48.6%。Guizani等[27]采用母體醫(yī)療史、孕早期MAP、UtA-PI、PAPP-A和PlGF預(yù)測(cè)PE，10%FPR時(shí)可預(yù)測(cè)出83.3%的早發(fā)型PE、80.6%的早產(chǎn)型PE和31.8%的足月型PE，AUC分別為0.937（95%CI：0.928～0.945）、0.932（95%CI：0.923～0.940）和 0.741（95%CI：0.726～0.756）。O′Gorman等[28]采用孕早期 MC、MAP、UtA-PI、PAPP-A 和 PlGF預(yù)測(cè)早產(chǎn)型PE和足月型PE，10%FPR時(shí)的檢出率分別為80%和43%，AUC分別為0.924和0.792。由表1和表2可見包含MAP、超聲指標(biāo)和生物化學(xué)指標(biāo)在內(nèi)的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型均具有較好的預(yù)測(cè)效果，檢出率趨于穩(wěn)定，對(duì)早發(fā)型和早產(chǎn)型PE的檢出率都在80%以上。

然而，有些多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的效果相對(duì)較差，如Goetzinger等[13]的研究建立了以孕早期MC、UtA-PI、去整合素金屬蛋白酶12（a disintegrin and metalloproteinase 12，ADAM12）和 PAPP-A 為預(yù)測(cè)因素的模型，在FPR為10%時(shí)對(duì)早發(fā)型PE的檢出率僅為54%。2013年的另一項(xiàng)研究采用母體醫(yī)療史、孕早期UtA-PI和PlGF建立模型以預(yù)測(cè)早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE，檢出率分別為46.7%和29.4%[29]。這兩種模型對(duì)PE的檢出率較低，可能是由于未將MAP納入預(yù)測(cè)因素之一。

表1 早發(fā)型和晚發(fā)型PE的多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型

表2 早產(chǎn)型和足月型PE的多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型

2 PE孕早期預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

模型驗(yàn)證是建立臨床預(yù)測(cè)模型時(shí)不可或缺的一個(gè)步驟，一個(gè)可信度高的預(yù)測(cè)模型必須經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，以確保預(yù)測(cè)模型的有效性及外推作用。然而，目前國內(nèi)外PE預(yù)測(cè)模型雖然盡可能全面地納入各種預(yù)測(cè)因素，卻忽略了進(jìn)行模型的驗(yàn)證，導(dǎo)致這些模型在臨床上的應(yīng)用能力受限。De Kat等[30]的系統(tǒng)回顧共納入了68個(gè)預(yù)測(cè)模型，只有4%的模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，6%的模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證。在本文提到的預(yù)測(cè)模型中，進(jìn)行了模型驗(yàn)證的比例同樣很少，只有 2018 年 González-González等[21]的研究進(jìn)行了十折交叉內(nèi)部驗(yàn)證。

由于許多預(yù)測(cè)模型缺少在獨(dú)立人群中的外部驗(yàn)證，而外部驗(yàn)證對(duì)模型的外推性至關(guān)重要，因此有些研究用外部隊(duì)列來驗(yàn)證前人建立模型的外推效果。Meertens等[31]的一項(xiàng)研究選取了10個(gè)PE預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，用于驗(yàn)證的人群來源于荷蘭的一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究，在10個(gè)預(yù)測(cè)模型中，有5個(gè)模型表現(xiàn)出了中等的區(qū)分度，校準(zhǔn)度曲線則表明所有模型都呈現(xiàn)出了過度擬合趨勢(shì)（一致度斜度＜1），而進(jìn)行重新校準(zhǔn)后散點(diǎn)分布更接近理想校準(zhǔn)斜線，提高了模型表現(xiàn)。Oliviera等[32]對(duì)6個(gè)早發(fā)型PE預(yù)測(cè)模型和2個(gè)晚發(fā)型PE預(yù)測(cè)模型作了外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示有1個(gè)早發(fā)型PE預(yù)測(cè)模型具有較好的效果（10%FPR時(shí)檢出率為80%），其余模型均表現(xiàn)欠缺理想。Allen等[33]研究比較了20個(gè)預(yù)測(cè)模型在原有隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC差異，在原有隊(duì)列中預(yù)測(cè)模型的AUC范圍為0.70～0.96，而在驗(yàn)證隊(duì)列中AUC范圍為0.504～0.833，部分預(yù)測(cè)模型的AUC在不同隊(duì)列中存在顯著差異。Scazzocchio等[34]采用4 203名孕婦作為外部人群，選取的模型在預(yù)測(cè)早發(fā)型PE時(shí)具有較好的校準(zhǔn)度，但在預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE時(shí)會(huì)將風(fēng)險(xiǎn)高估超過40%；10%FPR時(shí)預(yù)測(cè)模型在原有隊(duì)列中可預(yù)測(cè)75.0%的早發(fā)型PE和52.6%的晚發(fā)型PE，應(yīng)用于驗(yàn)證隊(duì)列時(shí)，則可預(yù)測(cè)85.7%的早發(fā)型PE和43.3%的晚發(fā)型PE，AUC均無顯著差異，表明該預(yù)測(cè)模型在早發(fā)型PE人群之中具有較好外推性。

綜上可知，部分外部驗(yàn)證的結(jié)果表明預(yù)測(cè)模型的外推效果會(huì)有所下降，需進(jìn)一步探索可能影響模型外推性的因素。

3 PE孕早期預(yù)測(cè)模型的展望

從國內(nèi)外研究現(xiàn)狀可知，相關(guān)領(lǐng)域的許多科研團(tuán)隊(duì)圍繞PE預(yù)測(cè)模型開展了廣泛研究，PE預(yù)測(cè)效果得到進(jìn)一步提高。但仍舊存在不足之處，如相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)檢測(cè)成本較高、有些預(yù)測(cè)因素并未包含在國內(nèi)常規(guī)產(chǎn)檢范圍中以及缺乏模型驗(yàn)證等。

若要改善這些問題并建立基于國內(nèi)常規(guī)產(chǎn)檢的預(yù)測(cè)模型，可將臨床上易測(cè)得的PE發(fā)病危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型：包括凝血功能指標(biāo)、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、脂類指標(biāo)、MAP 等作為聯(lián)合預(yù)測(cè)因子。研究表明，與健康孕婦相比，PE孕婦凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）下降，而平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）明顯升高[35-36]；輕度PE組的LDH水平較重度PE組下降，并且隨著LDH水平的上升，PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[37]；在脂類指標(biāo)中，與血壓正常的孕婦相比，PE孕婦孕 4～12周的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降[38]；在健康孕婦組、妊娠期高血壓組、PE組及重度PE組之間，TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平各不相同，且任意2組之間的各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]。由此可見，這些臨床常見產(chǎn)檢指標(biāo)的恰當(dāng)組合所建立的預(yù)測(cè)模型，將具有高性價(jià)比的PE預(yù)測(cè)價(jià)值。

4 結(jié)語

綜上所述，目前已有較多指標(biāo)被應(yīng)用到PE孕早期預(yù)測(cè)模型中。在所有模型中，多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果最佳。為了突破目前預(yù)測(cè)模型臨床實(shí)際應(yīng)用的困境，還需要探索更具有經(jīng)濟(jì)效益、更易測(cè)得的指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合，以構(gòu)建適用于本土的多指標(biāo)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)、外部驗(yàn)證。